原发性腹膜癌继发第二原发恶性肿瘤的相关分析*

李晓多，杨 峤，张春高，孙建国

(1.重庆市綦江区妇幼保健院妇产科 401420；2.解放军第941医院超声诊断科，西宁 810007；3.重庆市綦江区中医院普外科 401420；4.陆军军医大学第二附属医院肿瘤科，重庆 400037)

癌症是世界范围的一个主要公共卫生问题，也是全球主要的死亡原因之一[1]。据报道，全球癌症新发病例将从2020年的1 930万增至2040年的2 840万[2]。近些年，随着诊断水平和综合治疗水平的提高，癌症相关的死亡率逐渐下降[3]。随着癌症存活率的提高，癌症存活者数量也大幅增加。研究报道，在美国，癌症存活者数量将从2012年的1 370万人增加至2024年的2 000万人[4-5]。

面对增加的癌症发病率和预期的癌症生存时间延长，癌症生存者可能会继发第二原发性恶性肿瘤(second primary malignancy，SPM)。SPM 与第一原发性恶性肿瘤(first primary malignancy，FPM)不同，其不是FPM复发或转移的现象，而是由另一种癌症引起的。据文献报道，整体癌症生存者SPM的发生率约为16%[6]。在不同的癌症类型中，SPM的发生率为3.69%～17.1%[7-11]。

原发性腹膜癌(primary peritoneal carcinoma，PPC)是一种少见的癌症类型，原发于腹膜且广泛累及腹膜[12]。PPC的临床表现与卵巢上皮癌相似，但PPC患者双侧卵巢大小正常，无肿瘤浸润或仅表面有微小浸润的恶性肿瘤[13-14]。不同的文献报道，PPC患者的中位总生存时间(overall survival，OS)为23.5～41.0个月[12,15]。目前，关于PPC作为FPM后发生SPM的研究鲜有报道。本研究基于监测、流行病学和结果数据库(surveillance，epidemiology，and end results，SEER)，探索PPC后SPM的流行病学分析及生存分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用SEER数据库选取1975-2016年诊断为PPC的女性患者，使用软件为SEER*Stat软件(version8.3.8)。纳入标准：(1)女性患者；(2)“腹膜”为原发部位；(3)诊断时间为1975-2016年；(4)年龄≥18岁；(5)恶性肿瘤。排除标准：只有尸检报告和死亡证明的患者。进一步，从SEER*Stat软件中的MP-SIR Session模块获取1975-2016年PPC患者发生SPM的信息。基于Warren and Gates标准，SPM定义诊断PPC和SPM的时间间隔至少为6个月[11]。临床资料包括PPC确诊时的诊断年龄、种族、SEER分期和组织学类型，以及SPM确诊时的诊断年龄、发生部位，PPC和SPM发生间隔时间，OS、SPM生存时间及生存结局。

1.2 方法

以PPC患者发生或未发生SPM将其分为仅有1个原发肿瘤(only one primary malignancy，OPM)组和SPM组(即在PPC确诊6个月后还确诊了其他恶性肿瘤)。OS定义为从PPC确诊到因任何原因死亡的时间，SPM生存时间定义为从SPM确诊到因任何原因死亡的时间，最后的随访时间是2016年12月31日。以患者死亡为竞争风险事件，使用Fine and Gray模型计算所有PPC患者中SPM的整体累积发病率，以及各亚组SPM的累积发病率。

1.3 统计学处理

采用R4.0.3软件进行数据分析，计数资料以频数或百分率表示，比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并进行生存分析，使用Cox比例风险模型单因素分析计算风险比(hazard ratios,HR)及95%CI，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者临床特征

共筛选出符合条件的PPC患者1 494例，其中SPM组59例。与OPM组比较，SPM组结局更多为非癌症死亡(62.7%vs.5.3%),而癌症死亡比例较少(11.9%vs.70.1%)，见表1。

表1 患者临床特征比较[n(%)]

2.2 OS分析

SPM组中位OS为79.0个月(95%CI:72.0～107.0)，OPM组中位OS为36.0个月(95%CI:34.0～38.0)。与SPM组比较，OPM组HR=1.895(95%CI：1.405～2.556，P<0.001)，见图1。在SPM组分层分析发现，年龄<65岁较年龄≥65岁患者有更好的中位OS趋势(105.0个月vs.76.0个月，P=0.11)。与浆液性癌比较，其他组织学类型中位OS更长(120.0个月vs.70.0个月，P=0.02)，见图2。

图1 SPM组与OPM组生存比较

A：PPC诊断年龄；B：组织学类型。

2.3 累积发生率

以患者死亡为竞争风险事件，PPC患者的5年SPM累积发病率为1.6%，10年为4.7%，20年为6.4%。进一步分析发现，年龄<65岁与年龄≥65岁患者SPM累积发病率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。同样，浆液性癌与其他组织学类型患者SPM累积发病率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见图3。

2.4 SPM发生部位分布

PPC患者发生SPM的中位间隔时间为38.0个月(95%CI:21.5～72.5)。59例发生SPM的患者中，主要发生部位为乳腺，其次是白血病、肺、膀胱，见表2。

A：整体；B：PPC诊断年龄；C：组织学类型。

图3 PPC患者SPM累积发生率

2.5 SPM后生存分析

中位SPM生存时间为25.0个月(95%CI:13.0～46.0)。以患者发生SPM的年龄进行分层分析，发现年龄<65岁较年龄≥65岁患者具有生存优势(44.0个月vs.18.0个月，P=0.13)，但差异无统计学意义(P>0.05)，见图4。

A：整体；B：SPM诊断年龄。

3 讨 论

本研究通过SEER数据库的大样本量获取了初诊为PPC后继发SPM患者的相关临床信息，并进行了综合分析。结果发现，PPC患者的5、10及20年SPM累积发病率分别为1.6%、4.7%及6.4%，相比其他肿瘤类型的SPM累积发病率较低[10,16]。本研究中，PPC患者发生SPM的中位间隔时间为38.0个月，SPM主要部位为乳腺(27.1%)、白血病(8.5%)、肺(8.5%)和膀胱(8.5%)。既往研究发现，FPM为妇科恶性肿瘤时，SPM位于女性生殖系统或乳腺的比例最高，可能的原因是FPM和SPM发生具有系统关联性[16]。此外，乳腺癌的发病率增高也可能是主要原因之一[2]。

探索SPM发生的风险因素可以有效地帮助临床医师识别高危患者，并及时予以适当的干预措施。但本研究发现，OPM组与SPM组临床特征无明显差异，同时不同年龄段患者、不同组织学类型患者的累积发病率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。因此，无法确认PPC患者继发SPM的风险因素。可能的原因是病例数相对较少，以及一些临床信息的缺失，如原发灶的手术治疗、放疗、化疗等。据报道，吸烟、过量饮酒及肥胖均与SPM的发生有一定相关性[17]。因此，保持良好的生活习惯及控制体重有助于癌症患者降低SPM的发生率。

生存分析发现，SPM患者的中位OS为79.0个月，较OPM患者的中位OS(36.0个月)好。但生存获益在约168个月后逐渐消失。主要的原因可能是SPM患者SEER分期为早期和局限期的比例相对较高(41%vs.31%)，因此随访前期获得生存优势。但随着SPM的发生，肿瘤负荷增加，这种生存优势逐渐消失。

PPC患者发生SPM后中位生存时间为25.0个月。目前PPC治疗一般参照Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌治疗原则，以肿瘤细胞减灭术为主，尽量切除肉眼可见的所有癌灶，争取残余瘤<2 cm[18]。术后予以铂类药物为基础的联合化疗。然后，对于SPM的治疗，目前无研究报道或指南推荐方案。一般来说，治疗策略应同时考虑FPM和SPM，以及疾病的阶段和患者的健康状况，由多学科团队针对每位患者制订出合适的治疗方案。

本研究有一定的局限性：首先，由于PPC和SPM的发病率都很低，纳入的病例数有限。需要在以后的研究中纳入更多的病例以期更全面分析PPC患者发生SPM的流行病学。其次，病例时间跨度很大(1975-2016年)，因此，AJCC分期、治疗信息等不完全，未纳入本研究分析。

综上所述，PPC患者的5、10及20年SPM累积发病率分别为1.6%、4.7%及6.4%，发生SPM的中位间隔时间为38.0个月，主要部位为乳腺(27.1%)，发生SPM后中位生存时间为25.0个月。本研究尚未探索出PPC患者发生SPM的危险因素，需要在今后的研究中纳入更多的病例和临床信息来确认。