帕金森病轻度认知障碍的研究进展

田 敏 田宝国 王子平 周 丽 孙晓敏 王 磊

1）潍坊医学院临床医学院，山东 潍坊 261053 2）潍坊市益都中心医院，山东 潍坊 262500 3）潍坊市人民医院，山东 潍坊 261041

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征性的病理改变是中枢、外周和自主神经系统广泛的路易体病理改变。在大多数PD 患者中可以观察到PD 的非运动症状，这些症状会严重损害患者的生活质量，对其进行深入研究非常必要。认知障碍是PD 的非运动症状的重要组成部分，其特征往往是认知速度迟缓、抽象思维受损和推理困难；主要包括从轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）到 帕 金 森 病 痴 呆（Parkinson’s disease dementia，PDD）。PD 患者发生认知障碍的风险很高，其患痴呆的风险比相同年龄的正常受试者高2～3倍，约30%的PD患者患有PDD，且认知障碍的发生风险随年龄增加而增加［1］。MCI是介于正常认知和痴呆之间的过渡状态，一项大型多中心研究确定25%的PD 患者符合PD-MCI 标准［2］。同时，MCI是痴呆症的主要危险因素之一，在普通人群中，65 岁以上人群的MCI 频率为10%～20%，每年转化为痴呆症的比率为10%～15%。PD-MCI 可以预测痴呆症的发展，长期来看，多达80%的MCI患者最终会患痴呆症［3］。认知能力的丧失和照料负担对患者及其家属影响巨大，识别PD患者认知障碍发生的危险因素非常重要。

1 诊断标准

PD-MCI 的诊断基于：（1）临床确诊PD；（2）患者或临床医生报告的认知功能逐渐衰退；（3）正规神经心理测验或全面认知功能量表检测有明确的认知功能障碍；（4）在处理复杂任务上可能稍有困难，但认知功能障碍仍不足以显著影响患者独立功能［4］。对于PD-MCI评估至少包括五个领域：语言、记忆力、注意力、执行功能和视空间能力。PD-MCI诊断标准分为两个级别，I级为简略评价，即适用于PD的全面认知功能量表存在异常，或进行有限的神经心理学测验时，至少应有两项存在异常；II级为全面评价，五个认知域中每一域应包含两项神经心理测验，至少有两项神经心理测验存在异常，可以是一个认知域中两项测验异常或是两个不同认知域中各有一项测验存在异常［4］。I级和II级标准都是PDD的有效预测指标［5］，详细的神经心理学评估可以更敏感地检测认知衰退。由于预后不同，定义PD-MCI亚型非常重要［6］，但I级标准不再进行亚型分类，根据患者是否有记忆损伤，可分为遗忘型MCI 和非遗忘型MCI，其中非遗忘型是最常见的；根据受影响的认知领域的数量，MCI可分为单域或多域，单域比多域更常见，单域中最常见的认知异常是额叶执行功能障碍，其次是记忆障碍。PD-MCI的表现是异质性的，可能在疾病的早期阶段检测到，为全面地了解认知状态应对各种认知域进行详细神经心理学评估。

2 运动亚型与轻度认知障碍

PD目前主要有两种运动分型方法，一种将患者分为震颤为主型、姿势不稳步态障碍型、中间型，另一种将患者分为震颤为主型、僵直少动型和混合表型［7］。运动亚型和认知表现之间的关系已经在不同大小的不同队列中进行了研究，对不同运动亚型的PD 的认知功能损害仍需要进一步探索，但总的来说，与以姿势不稳和步态障碍型为主的PD 患者相比，以单纯静止性震颤为主要表现的PD患者的病程更为良性，且进展较慢，而相比之下姿势不稳和步态障碍型与更快的认知衰退［8］、更高的抑郁和淡漠风险［9］、更严重的嗅觉减退［10］、非运动症状的高发病率［11］以及更快的进展［12］相关。

TREMBLAY等［13］发现少动-强直型PD的执行功能受损最严重，其次是注意力和记忆。与震颤型和不确定型患者相比，少动-强直型PD 患者在单词流利性、工作记忆和分类能力方面更差。除此之外，与震颤型PD患者相比，不确定型患者在语义流畅性方面的得分显著提高［14］。而震颤为主型患者在数字广度、单词流畅性和注意力等认知测试中的得分低于不确定型患者。

MICHELS 等［15］经过3 a 的随访发现，与震颤为主型和不确定型患者相比，姿势不稳步态障碍型患者的整体认知功能、记忆力显著下降，在日常生活中更易遇到困难，且3 a随访后简明精神状态检查量表（MMSE）评分的下降很明显，因此在疾病进展过程中患痴呆症风险更高。关于其原因可能的解释是，姿势不稳步态障碍型可能是局部白质高信号病变体积增加，从而导致PD的记忆功能明显减退［16］。其他研究显示，姿势不稳步态障碍型得分最高的患者进展更快，病情严重程度更高，这可以解释为姿势不稳步态障碍型在发病时已经存在较大的皮质和皮质下病变［17］。

SELIKHOVA 等［18］对242 例PD 患者进行了系统的回顾。病例分为发病较早型、震颤为主型、非震颤为主型和无痴呆的快速进展型；发现非震颤为主型的皮质路易小体的平均病理分级显著高于所有其他组，皮质淀粉样蛋白β斑块负荷和脑淀粉样血管病变也显著高于早发和震颤优势亚组。对病理定义的新皮质路易体病病例的分析证实了运动迟缓发作、认知能力下降和新皮质路易体沉积之间的联系。因此非震颤为主型发作的患者有更严重的皮层路易体病变，更容易患痴呆症。

运动亚型的转化很可能影响认知障碍的进展，有研究表明震颤为主型患者在PD 的过程中倾向于发展为少动-强直型，且其在PD 痴呆型组中的比例非常小，推测震颤为主型患者的数量随着疾病的进展而逐渐减少［19］。研究表明最初表现以震颤为主型的患者在病程中往往会转变为姿势不稳和步态障碍型［20］。ALVES 等［20］对171 例无痴呆的PD 患者研究发现绝大多数患者发展为姿势不稳步态障碍型，其中约50%的患者在接下来的4 a内出现痴呆表现，除1 名患者外，所有患者均患有显著的步态和平衡问题。还有研究表明震颤为主型患者不发生痴呆，只有在转化为姿势不稳和步态障碍型时才会发生痴呆［21］。大多数震颤型患者会发展为姿势不稳步态障碍型，其中约50%在接下来的4 a 内出现痴呆表现［20］。这提示从震颤型到姿势不稳步态障碍型的转变可能是单向的、不可逆转的，它与认知能力下降的发展密切相关，并可能预测随后的痴呆症。向姿势不稳步态障碍型表型的转变可能代表了PD 病理改变由早期局限于脑干向更广泛多系统脑部病变发展，增加患认知障碍和痴呆风险。

3. 影响因素

3.1 不可干预因素

3.1.1 性别：与女性相比，男性患认知障碍风险更高。SZEWCZYK-KROLIKOWSKI等［22］研究发现男性的大多数认知表现指标，包括蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、语音和语义流利性都明显较差，但MMSE评分无明显差异。男性快速眼动睡眠期睡眠行为障碍（possible REM behavior disorder，pRBD）和直立性低血压的发生率也较高。AUGUSTINE 等［23］研究了早期治疗PD 的男性和女性患者的临床特征和疾病严重程度的差异。虽然在PD发病、诊断或运动症状方面无年龄差异，但在PD 认知结局量表和符号-数字模式测量方面，女性较男性得分较高。相比之下，GAO 等［24］对311 例PD 患者研究发现，女性患者的MoCA评分较低，MMSE评分在男性和女性之间无差异。与其他队列相比，女性患者的教育水平明显较低，这可能是这些结果的原因。也可能存在特定领域的性别差异模式，与患有PD的女性相比，患有PD的男性在语言记忆测试中表现较差，视觉空间能力更好［25］。RBD和直立性低血压与较差的认知能力有关。大多数队列都包括早发PD受试者，因此这种趋势在疾病晚期是否持续还有待观察。男性性别与认知能力之间的联系机制尚未阐明。

3.1.2 遗传危险因素：除了与单基因型PD相关的罕见遗传变异外，其他基因中的常见变异可能也会对PD 和认知产生一定的影响。这组基因包括与多巴胺代谢、与大脑发育有关的基因，以及与阿尔茨海默病和额颞叶痴呆等其他痴呆症相关的基因。相关研究结果各不相同，往往相互矛盾。载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因型与阿尔茨海默病易感性有着广泛的关联，APOEε4等位基因是影响PDD的可能候选基因。一项将认知测试与功能性神经成像相结合的研究将载脂蛋白Eε4 与新诊断PD 患者的表现受损和颞顶叶网络异常活动有关［26］。PAUL等［27］发现APOEε4 基因型与整体认知能力下降有关。与之相反，英国一项对107 名PD 患者的研究显示，5 a 后APOEε4 亚型与认知功能下降之间无显著相关性［28］。因此，APOE 基因型在PD 认知损害中的作用尚不清楚。

微管相关蛋白tau（microtubule-associated protein tau，MAPT）参与微管的组装和稳定。MAPT H1/H1基因型已被确定为tau 蛋白病的风险因素，并与PD风险相关。WILLIAMS-GRAY 等［29］首次报告了PD与认知功能障碍的关系。10 a 随访支持H1/H1 基因型与痴呆症进展之间的关联，尽管随着患病时间的延长，其影响程度减轻。一项大型病例对照研究也证实了这个结果，其中H1单倍型在PD患者中的比例较高，与PDD 患者的关联更强［30］。但在最近的两项包括病程较长患者的研究中未发现这种关联［31-32］。在病程较长的人群中缺乏相关性可能表明其主要是加速疾病早期的认知下降。

邻苯二酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyl⁃transferase，COMT）基因具有一种常见的多态性Val158Met，可以改变酶活性，使met纯合子的酶活性降低40%［33］。COMT 酶是突触多巴胺水平的关键调节器，尤其是在额叶皮质。在健康受试者中，met/met基因型与激活前额叶皮层［34］的工作记忆和改善注意力的控制任务的表现相关。通过这种方式，COMT Val158Met多态性是调节PD执行功能缺陷的良好候选基因。在一组早期PD 患者中，met 等位基因与依赖于前额叶皮质区域的计划任务表现受损有关［35］。有趣的是，患病超过5 a 的PD 个体中执行功能有所改善，这表明它与认知有关，但该基因并不一定与认知衰退或痴呆风险有关。

脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）广泛分布于皮层和皮层下区域，在成人大脑中维持神经元存活，促进突触可塑性、形成树突、分枝甚至形成神经。在发育的大脑中，BDNF 对于正确建立黑质多巴胺能神经元有重要的作用［36］。G196A（Val66Met）多态性是BDNF 基因中最常研究的变异之一。一些研究分析了Val66Met 多态性对PD 患者认知能力的影响［37］，一项研究表明，携带BDNF-Met的PD患者更容易出现认知障碍，MMSE评分更低［38］，然而其他研究未能支持这种关联［39］。因此，BDNF在PD认知功能中的作用尚不清楚。

3.2 可干预因素

3.2.1 外部环境

3.2.1.1 创伤性脑损伤：创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是全球致残的主要原因。TBI 通常会导致长期认知损伤，可能是由主要影响后的次要事件造成的，如神经元细胞死亡、氧化应激、脑水肿、血脑屏障破坏和炎症［40］。由于相互矛盾的研究［41-42］，PD和脑外伤之间的关系一直存在广泛的争论，PD很可能与反复创伤有关［43］。然而，很少有研究探讨脑外伤与PD 认知损害进展之间的关系。SCHIEHSER等［44］表明，尽管疾病严重程度、情绪状况和左旋多巴等效剂量的变化相似，但患有PD且有轻度至中度脑外伤史的个体与无脑外伤史的个体相比，随着时间的推移，认知能力下降程度更大（使用Mattis 痴呆评定量表测量）。这些认知变化主要发生在执行功能和记忆领域，这些区域与最易受头部损伤影响的大脑区域有关。为了更好地阐明这种可能的联系，还需要进一步的纵向研究，并对其进行全面的认知分析。

3.2.1.2 农药：农药通过诱导氧化应激、聚集α-突触核蛋白和激活小胶质细胞等机制成为PD 的风险因素［45］。虽然缺乏专门探索认知变化的研究，有人认为农药接触也可能与PD 的快速进展有关。有研究分析，有葡萄糖酮糖苷酶（GBA）基因变异的PD患者也有职业性农药暴露，其认知损害的可能性更高。在具有富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）致病性变体的PD受试者中未发现这种关联，这表明环境暴露可能对不同基因型的认知有不同的影响。其他影响氧化应激的因素也可能在PD认知能力下降中发挥作用。

3.2.1.3 烟叶：使用烟草制品是一种会影响认知的生活方式。在之前的研究中认为尼古丁对PD 有保护作用［46］，吸烟可降低患PD的风险［47］。但尼古丁对认知的影响仍然存在争议，大多数PD的研究都集中在吸烟上，而不是尼古丁本身。一项研究报告称吸烟增加了PD患者认知能力下降的风险［48］。PAUL等［49］发现与从不吸烟者相比，目前吸烟的患者患认知能力下降的风险高出3倍，即MMSE上的四点变化。在过去吸烟者中未发现这种关联，且与吸烟年限无关，表明其影响主要与持续接触有关。在另一项包含139例PD患者的研究中，与从不吸烟的患者相比，从不吸烟的患者MMSE 评分明显更差，吸烟年限以及年龄和教育程度是MMSE 评分的重要预测因素［50］。最近，PD 认知障碍研究（PACOS）探讨了血管危险因素与PD-MCI 发生及其进展到PDD 的关系。这项研究包括139 例非痴呆PD 受试者，他们接受了全面的神经心理学评估。在随访中，吸烟与PD-MCI或PDD之间无关联［51］。大多数研究表明，吸烟是认知能力下降的一个危险因素。这可能是因为，虽然尼古丁可以抵消认知能力下降引起的胆碱能缺陷，但氧化应激和脑血管损伤的增加可能超过尼古丁可能带来的任何潜在益处。

3.2.1.4 运动：运动是另一个重要的影响认知的生活方式。有可靠证据表明，运动对健康老年人的认知有显著益处，尤其是对执行控制过程［52］。由于执行功能障碍是PD-MCI和PDD的重要方面，运动可能是预防或改善PD认知损害的相关因素。在PD相关的环境和基因研究中，较高的终身平均体力活动与MMSE下降较少有关［53］。一项小型研究表明，与一组坚持日常生活习惯的患者相比，参与多模式锻炼计划的PD患者在执行功能方面有统计学显著改善（通过威斯康星卡片分类测试进行测量）［54］。一项针对轻度至中度PD患者的随机单盲试点试验也表明，与对照组相比，跑步机训练与整体执行功能的显著改善有关［55］。阻力训练也可能有益于PD 患者的认知功能。经过24 个月每周2 次的渐进式阻力训练，PD患者的工作记忆、抑制力和注意力都有所改善［56］。另一组采用有氧和力量训练相结合的方案，并在运动训练后改善认知能力［57］。以上结果表明，运动是改善PD 患者执行功能的一种可行的干预措施。有趣的是，一些研究表明，高强度运动可能会导致活性氧种类增加，理论上可能会导致大脑氧化应激的增加。这种效果在中等强度运动中尚未观察到［58］。这些研究大多是在小鼠模型中进行的，它们对人类的普遍性还有待观察。尽管如此，这强调了确定PD最有效的运动频率、强度、类型和时间的重要性。此外，运动对预防认知障碍的作用尚未完全阐明，目前也没有在随机试验中进行研究。未来需要在更大的队列以及对前驱PD组中进行随机对照试验。

3.2.1.5 饮食：饮食是一个需要研究的复杂生活方式的影响因素，因为它代表了许多单独的食物成分以及维生素和矿物质补充剂的组合。食物和其他饮食成分作为与PD 发病机制和预防相关的潜在重要环境因素受到了广泛关注。同时也想描述哪些营养素和食物可能会引起PD认知变化的发展，但这方面的文献很少。鉴于地中海饮食与普通人群和其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默症）的认知健康相关，地中海饮食一直备受关注［59］。在一项研究中，随机将PD患者分为地中海饮食和常规摄入饮食。10周后，干预组在执行功能、语言、注意力、执行力和主动记忆能力方面的MoCA 分数显著提高，而对照组无变化。视觉空间能力、记忆学习无显著变化［60］。尽管降低血管危险因素，特别是高血压和血脂异常［61］，对氧化应激的有益作用和抗炎作用可能起到一定作用，但这些作用的潜在机制尚不清楚。

在一些研究中，与对照组相比，PD患者的25-羟基维生素D（25（OH）D）水平较低［62］，低维生素D水平可能会增加普通人群患痴呆症的风险［63］。然而，25（OH）D 与PD 临床特征之间的关系并不一致。在一项研究中，与健康对照组相比，PD 患者的25（OH）D和MMSE 评分显著降低。在PD 患者中，维生素D 缺乏者的整体认知功能受损程度更大［64］。另一项针对286 名PD 患者的神经精神功能研究发现，较高的25（OH）D 水平与更好的语义流畅性和记忆力相关［65］。尽管如此，一项不同的前瞻性观察研究将新诊断的PD 与年龄相似的对照组进行了比较；虽然PD 患者在基线检查和36个月时的25（OH）D水平均较低，但与认知测量无关联［66］。需要更多的研究来确定25（OH）D 在PD 认知变化中的作用，以及补充25（OH）D对认知功能可能有益的潜在作用。

几项纵向研究支持摄入咖啡因和与衰老相关的记忆力减退之间的负相关关系，以及降低痴呆和AD的风险［67］。咖啡与患PD 风险呈负相关［68］。一项涉及未接受治疗的PD患者的横断面研究表明，喝咖啡与非运动症状评估量表认知领域的严重程度降低显著相关［69］。在PD 的环境和基因研究中，PD 患者也报告了他们的平均含咖啡因饮料消费量，并且喝咖啡较多者MMSE 下降较少［70］。在一组新诊断的PD患者中，每天喝咖啡的次数与MMSE和MoCA评分之间存在关联，在校正混杂因素后并无统计学意义［71］。Café-PD研究是一项多中心平行对照试验，患者被随机分为咖啡因组和安慰剂组。有趣的是18个月时咖啡因组的MoCA评分更差；这主要是由安慰剂组的改善引起的，由于研究中的多重比较，这可能是偶然引起的［72］。

3.2.2 个体内环境

3.2.2.1 阿尔茨海默病病理学：来自尸检研究的证据表明，边缘和皮质路易体病理与PDD 相关。α-synuclein 的总负荷越高，新发患者的认知能力下降越快［73］，PDD 受试者的α-synuclein 低聚物形式越多［74］。然而，人们越来越认识到，路易体病理并不是PD 患者皮层功能障碍和认知能力下降的唯一决定因素。此外，有强有力的证据表明淀粉样蛋白和tau蛋白病理也会引起认知变化［75］。最近的一项系统性综述显示，三分之一的PDD病例也符合AD的病理标准，其中三分之一为中度至重度tau 病理，一半为中度至重度淀粉样β病理［76］。脑脊液分析显示，与健康对照组和无痴呆的PD 患者相比，PDD 患者的β淀粉样蛋白水平较低；在非痴呆患者中，较低的水平也与痴呆症的进展有关［77-78］。总tau 和磷酸化tau（phosphorylated tau，p-tau）的数据不太一致［79］。

在PD-MCI 中，发现β淀粉样蛋白等于或小于认知功能正常的PD 患者，p-tau 具有可比性［80］。β淀粉样蛋白和tau 病理与α-突触核蛋白在认知功能障碍中的相对作用更难确定。α-突触核蛋白、ß淀粉样蛋白和tau病理学的结合似乎对PD患者的认知变化有叠加性影响［81］。与β淀粉样蛋白相比，tau 病理学似乎与PD患者的认知状态有更密切的关系，尤其是当α-突触核蛋白沉积较低时［82］。这些发现可能对疾病修饰免疫疗法的临床试验有意义，尤其是针对tau沉积的临床试验。其他病理学也可能导致PD痴呆，与无痴呆的PD 患者相比，脑淀粉样血管病变（cerebral amyloid angiopathy，CAA）在PD 患者中更为常见，并与并存的AD病理学相关［83］，而另一项研究表明CAA和路易体痴呆症之间有更密切的联系［84］。TDP-43和嗜银粒细胞病是罕见的病理学发现，似乎与PD痴呆症无关［85］。

3.2.2.2 心血管危险因素：在普通人群中，一些可改变的风险因素，包括高血压、糖尿病、肥胖和高胆固醇血症，与认知障碍和痴呆症有关［86］。在PD 患者中，一些研究也将这些因素与较差的认知表现联系起来。研究发现，由高血压、糖尿病和体重指数组成的血管风险评分与整个大脑额叶和颞叶区域的白质高信号存在相关［87］。白质高信号在病理学上反映了白质组织缺血，是普通人群认知能力下降的重要的放射学预测因子［88］。在同一队列中，血管风险评分较高的人群整体认知的年下降率更高［87］。对新发PD 患者的分析表明，与健康对照组相比，空腹血糖升高、糖化血红蛋白和C反应蛋白升高是PD患者每年MMSE检查得分下降的独立因素［89］。最近一项研究证实，基线时较高的BMI可引起早期PD患者更快的认知下降［90］。尽管如此，PD病程中的体质量减轻也可引起更快的认知下降，超重和肥胖的PD患者8年后在语言、记忆和整体认知方面的认知下降较慢［91］。因此，PD患者的体重减轻和认知能力下降之间的关系似乎很复杂，需要通过前瞻性研究加以阐明。

血压波动也与认知障碍有关。具体而言，直立性低血压（OH）与PD 患者的痴呆风险有关，尤其是舒张压下降［92］。反复出现的低灌注和仰卧位脑血流区域模式的改变可能是导致PD认知变化的机制［93］。PD 和OH 患者也可能出现仰卧位高血压，这可能是由于潜在疾病导致的自主神经功能障碍，或是治疗OH 的药物的作用。仰卧位高血压也可能增加脑缺血损伤的风险，这可能是导致PD患者认知能力下降的危险因素［87］。

与上述研究结果不同，尸检研究表明缺血性脑血管受累在PD-MCI中的作用较小。在一项研究中，97例PD受试者的临床病理学数据显示，20例存在缺血性心血管疾病病变，包括腔隙性和皮质性病变，缺血性病变与痴呆史之间无显著关联［94］。另一项包括路易体痴呆和PD受试者的尸检研究显示，路易病理与动脉粥样硬化、小血管疾病或缺血性病变呈负相关［95］，表明路易病理负荷较高的患者不太可能出现严重脑血管病变或卒中史。

糖尿病（DM）是另一种常见的血管危险因素，与轻微和严重的认知功能障碍有关。糖尿病也与PD的认知变化有关。遗传学［96］和流行病学［97］研究表明，糖尿病和PD 之间存在共同的分子途径。BOSCO 等［98］研究表明与PD患者相比，PDD患者糖代谢异常和胰岛素抵抗的患病率更高，这一点在一项比较有和没有糖尿病病史的PD患者研究中得到了进一步证实，该研究表明糖尿病是认知能力下降的预测因子，其风险比为4.6%［99］。有趣的是在最近一组来自韩国的PD 患者中，DM 与更差的平均MMSE 分数无关，但详细的神经心理学评估确实显示，DM与更差的注意力、工作记忆和额叶执行功能障碍分数显著相关［100］。与糖尿病相关的认知变化的确切病理生理机制仍有待阐明，但似乎超出了血管疾病的范畴。

3.2.2.3 尿酸：尿酸盐是人体内最重要的天然抗氧化剂，可清除羟基自由基、单线态氧和氧血红素氧化剂，与PD 风险呈负相关［101］。一些研究调查了尿酸（UA）与PD 认知变化之间的相互作用。荟萃分析显示血清UA 和MMSE 之间呈正相关［102］。PDD 患者的脑脊液中UA减少，而在非痴呆患者中，低血浆UA浓度与整体认知、注意力和记忆的较差结果相关［103］。

3.2.2.4 炎症和氧化应激：神经炎症是PD 认知能力下降的一个重要因素。小胶质细胞激活可通过释放促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素1β（IL-1β）和干扰素-γ（INF-γ）来驱动多巴胺能神经元的进行性损伤［104］。在患有痴呆的PD患者中，包括额叶在内的多个大脑区域，小胶质细胞激活与葡萄糖代谢降低（神经元损伤的标志物）有关。PD-MCI患者脑脊液中的炎症标志物，包括C 反应蛋白和IL-6 以及氧化应激标志物一氧化氮和羟基自由基升高，并与较低的MoCA评分相关［105］。线粒体功能失调可导致氧化应激增加以及胶质细胞和星形胶质细胞功能障碍，导致异常炎症反应。在PDD中，与健康对照组相比，前额叶皮质线粒体复合物1 活性缺乏，线粒体DNA 水平降低［106］。在PD 认知功能正常的患者中，两者均未显著降低，表明线粒体功能失调可能是PD 患者痴呆的一个特征，但需要进一步的研究来证实这些发现，并进一步阐明线粒体功能障碍和氧化应激与炎症对PD-MCI和PDD的具体贡献。环境暴露，包括一些与PD风险和PD认知障碍相关的暴露，可能会导致氧化应激。

3.2.3 社会心理环境

3.2.3.1 睡眠和情绪障碍：睡眠障碍是PD 的常见并发症，可预测认知变化。对PD 进展标志物研究参与者的分析表明，即使在早期（HY 分期第1 和第2 阶段），可能患有的pRBD的PD患者也更有可能发生MCI。在随访中，患有pRBD的PD患者在MoCA中比没有pRBD 的PD 患者每年下降0.34 分，这相当于年龄增加7 a 对MoCA 评分的影响［107］。在基线检查时患有pRBD 的患者中，在随访期间的任何时间点发生MCI的几率都明显更高［107］。失眠与认知能力下降率之间无独立的联系，这表明其机制超出了睡眠质量［108］。随后的一项随访时间较长（8 a）的研究证实，pRBD 与PD 患者认知障碍的更快进展有关，并且还显示认知下降与白天过度嗜睡之间存在显著关联［90］。一项单独的队列研究强调了RBD 对PD 的不良预后影响，除了基线检查时MCI 患病率较高外，RBD 患者在2 a和4 a时患痴呆症的风险分别为15%和45%［109］。

情绪障碍也与PD 早期认知功能障碍的更快进展有关。最近在一个长达8 a 的大型队列中进行的一项研究提供了证据，早期抑郁和焦虑与MoCA分数随着时间的推移快速下降之间存在显著关联［90］，然而GUO等［48］一项系统评价并未发现认知障碍和抑郁症的显著相对风险。

4 未来方向

认知障碍在PD 的整个过程中都会引起重大影响，并在很大程度上增加疾病负担，尤其是在疾病进展过程中，甚至在疾病早期。因此，我们应该了解与PD-MCI 发展相关的因素，以便制定预防或改善策略。迄今为止，对于大多数已研究的环境和遗传因素，存在相互矛盾的证据。认知是一个涉及多个方面的功能，许多研究缺乏全面的神经心理学评估，这阻碍了对与特定风险因素相关的特定认知模式的描述。另一个问题是相关因素作用的时间，可能存在一个与病因学相关的时间窗，在该时间窗内，特定的因素作用可能与疾病的发病有因果关系。通过这种方式，测量终生受环境因素影响可以提供与认知衰退开始相关的信息，而一旦认知衰退开始，相同因素的影响可以为我们提供关于这些因素如何导致疾病进程的信息，鉴于PD 的前驱期和病程较长，完善这种方式非常困难。

虽然对于某些遗传形式的PD，如GBA 突变，其认知障碍的发展的研究相对全面，但其他遗传变异和环境暴露的影响并不清楚。关于遗传变异，频率较低的变异，如SNCA 或PINK1 变异的作用尚不清楚，主要是由于报告的病例数量较少。重要的是大多数分析遗传风险因素的研究主要包括白种人，这些基因在其他人群中的作用仍需进一步确定，对于COMT、APOE、BDNF 等基因的变异也是如此。我们对环境因素作用的理解同样有限，虽然广泛的研究证实创伤性脑损伤和农药接触等因素为PD 发展的风险因素，但它们在认知障碍中的具体作用，以及诱发PD和PD进展的其他方面需要更多的研究。

目前对保护因素的了解很少，通过前瞻性记录认知衰退开始之前或早期的生活方式、饮食和其他环境风险因素，以前驱PD为重点的队列研究可能为探索这一点提供了机会。应优先确定可改变的风险因素，如特定的饮食模式、饮食补充或运动方案，因为这将有助于已确定的PD 中进行干预。有证据表明，持续暴露于环境中会加速或减缓PD 的进展，这为有针对性的干预或咨询提供了重要依据，以改善PD 患者的生活。更为复杂的是人们越来越意识到基因和环境之间的相互作用是疾病表型的决定因素，而这一大领域在认知和PD 方面几乎未探索过。随着基因检测变得越来越容易，阐明风险突变体可能有助于识别高风险个体，并可能从干预措施中受益。