急性缺血性脑卒中治疗的研究进展

张 瑶 彭 军

武汉科技大学附属天佑医院，湖北 武汉 430064

卒中是导致全世界第二大病死率和残疾率的疾病，而急性缺血性脑卒中占所有卒中的比例就高达85%［1］，欧美国家发病时间不明的卒中患者占急性缺血性脑卒中患者的14%～27%［2］。对于急性缺血性脑卒中（acute ischaemic stroke，AIS）患者，国内外治疗主要是通过及时再灌注以恢复脑血流量，挽救缺血的组织，降低残疾率。其中静脉溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）对发病4.5 h 内的急性脑梗死患者的有效性和安全性已得到充分证实［3］。在急性颅内动脉大血管闭塞（large artery occlusion，LVO）患者中，血管内治疗（endovascular therapy，EVT）加IVT 可显著降低残疾率［4］。但现实情况只有25%的患者在发病后4.5 h 内到达急诊室，且只有3%～9%的卒中患者实际接受静脉注射重组组织纤维蛋白溶酶原激活物（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）治疗［5］。因此大多数患者错失接受rt-PA 静脉溶栓治疗的时机。2021 年，国家卫建委脑防委办公室联合北京协和医院朱亦诚教授团队关于急性缺血性脑卒中静脉溶栓和血管内治疗现状进行了深入分析，结果显示2019—2020 年AIS 静脉溶栓率为5.64%，血管内治疗率为1.45%［6］。因此，对于醒后卒中、起病时间不明确或超过常规治疗时间窗的患者，基于CT灌注成像（computed tomographic perfusion，CTP）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）对于分别选择合适的EVT和IVT候选者至关重要［7-11］。

1 发病时间不明的卒中

1.1 UOS 的概念发病时间不明的卒中（unknownonset stroke，UOS）包括在睡眠前无异常而伴有神经功能缺陷的醒后卒中（wake-up stroke， WUS）［12］以及白天无目击的卒中（daytime-unwitnessed stroke，DUS），即在白天清醒状态下发生的卒中，但因其他原因（如患者失语、意识丧失或无人陪伴）而无法明确发病时间的卒中［13］。其中，醒后卒中患者占所有缺血性卒中的1/5［12］。关于WUS 和DUS 之间的差异目前尚不清楚，有研究表明DUS 患者入院时更常出现严重的神经功能缺损，但相同的是，所有UOS患者应首先通过多模式CT或MRI进行评估，以获得接受再灌注治疗的机会［14］。

1.2. UOS的病理生理学特点目前，已知卒中的危险因素包括年龄、性别、种族、遗传因素、高血压、糖代谢异常、心源性因素、吸烟、血脂代谢异常、肥胖等。其中，除年龄、性别、种族、遗传因素属于不可改变危险因素外，其余都是可改变因素。

研究显示缺血性卒中可能具有昼夜节律性。相关研究表明，卒中的发病时间在一天时间中不是均匀分布的，早晨发生卒中的频率最高，在睡眠时出现的频率较低［15-18］。1989 年的一项研究显示，卒中的发病与一天中的时间有关，其中，44%的患者在08：00～10：00 醒来时出现脑卒中症状；在清醒状态下发生的卒中，在10：00～12：00 比例最高［17］。2017年，THOMALLA等［12］研究表明，WUS在06：00～09：00发生率最高，其中07：00～08：00 最高，表明WUS 发病时间往往接近觉醒时间。另外，这种发病时间有昼夜节律的变化在所有临床卒中亚型均存在。因此，早晨发生缺血性卒中的高风险似乎与临床卒中亚型和危险因素的存在无关［18］，提示一些潜在的可能发生机制。醒后卒中的发病机制复杂，可能是多因素联合作用所致，相关研究表明，醒后卒中主要与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OASHS）、卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）、心房颤动、交感神经兴奋、晨起血压高等因素有关［18］。由于OASHS 直接影响脑灌注，已被证明是卒中的独立危险因素，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者缺血性卒中的概率是正常人的2～4 倍，并会增加缺血性卒中的病死率［15］。

2 静脉溶栓时间窗：4.5～9 h的飞跃

1995 年美国国立神经疾病与卒中研究院（National Institute of Neurological Disease and Stroke，NINDS） 试验结果显示，在3 h 内静脉注射阿替普酶治疗急性缺血性卒中有效。基于NINDS 研究，1996年美国美国食品和药物管理局批准了阿替普酶用于急性缺血性卒中的治疗。而后经过13 a 的时间，直到2008 年，欧洲急性卒中合作研究-3（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS-3）研究将静脉溶栓时间窗延长到4.5 h，受到各国指南推荐并延续至今。然而，由于阿替普酶给药时间窗限制及禁忌证，使用静脉溶栓的国际指南和批准标准排除了症状出现时间未知的卒中患者［19-20］。测试安全有效的溶栓治疗窗口的极限，一直是一个反复出现的挑战。

2009 年THOMALLA 等［21］对已知发病时间在6 h 内的急性缺血性脑卒中患者进行液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）及弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）检查，发现DWI 及FLAIR 出现高信号的时间并不一致，在前2 h ，只有DWI 出现高信号，但3 h 后，两者均会显示高信号。该结果发现了DWI-FLAIR 不匹配的预测价值，提示利用DWI-FLAIR 不匹配可以识别极有可能在3 h 时间窗内的患者。一项多中心研究回顾性分析了543名症状发作12 h内的急性缺血性脑卒中患者，结果显示DWI-FLAIR 序列错配识别症状发作4.5 h 内的患者，敏感性为62%（95% CI 57～67），特异性为78%（95% CI 72～84），阳性预测值为83%（95% CI 79～88），阴性预测值为54%（95% CI 48～60）［22］。NAGAI 等［23］对816 例急性缺血性卒中患者均行DWI 和FLAIR 检查，其中包括163例（20%）醒后卒中患者，发现基于FLAIR检查阴性，约30%的醒后卒中患者可能是rt-PA 治疗的候选者。

2018年，两项具有较大影响力的研究结果发表，这两项研究均在DWI-FLAIR 错配指导下对发病时间不明的患者进行的静脉溶栓治疗。SCHWAMM等［24］研究提示，基于DWI-FLAIR 序列错配筛选发病时间不明的卒中患者进行静脉溶栓治疗，有效改善90 d临床预后，且安全性良好。MRI指导醒后卒中溶栓有效性和安全性（Efficacy and Safety of MRI-Based Throm⁃bolysis in Wake-Up Stroke，WAKE-UP）研究［7］是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，用DWI-FLAIR错配法评估合适患者，最后共纳入503例未知发病时间的卒中患者，其中rt-PA 组254 例，安慰剂组249例。结果显示rt-PA 组良好预后率（90 d mRS 0～1分）53.3%，安慰剂组为41.8%；从安全性的指标来看，这部分患者的静脉溶栓也是获益与风险并存，90 d病死率rt-PA 组（4.1%）较安慰剂组（1.2%）增加（P=0.07），90 d 时脑实质出血（PH-2 型）的发生率rt-PA组（4.0%）较安慰剂组（0.4%）显著增加（P =0.03）。这两项研究均提示，利用DWI-FLAIR 不匹配筛选醒后卒中或不明发病时间的卒中患者进行溶栓治疗，可以改善90 d 的预后，同时也说明静脉溶栓后出血转化增多。

2019 年，一项延长紧急神经功能缺陷的溶栓时间试验（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficites，EXTEND）结果发表于新英格兰医学杂志，将静脉溶栓时间窗从4.5 h 扩展到9 h［8］。该研究通过CT 或MR 灌注成像核心/灌注失配筛选，将225例症状发作时间4.5～9.0 h 或醒后卒中（距睡眠时间中点9.0 h 以内）患者随机分配到rt-PA 组（113 例）和安慰剂组（112 例），结果显示，rt-PA 组良好预后率（90 d mRS 评分0～1 分）为35.4%，安慰剂组为29.5%；从安全性的指标来看，2组差异无统计学意义，但rt-PA 组症状性颅内出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）较安慰剂组有增加趋势（P=0.05）。虽然该实验由于2018年WAKE-UP研究的发表而提前终止，但该研究与多模式影像学结合的方式给超时间窗或者醒后卒中的患者静脉溶栓治疗增加了新的证据。

CAMPBELL 等［9］进行的荟萃分析进一步证实症状发作时间4.5～9.0 h 或醒后卒中患者能够从静脉溶栓治疗中获益。该荟萃分析纳入EXTEND、ECASS4-EXTEND 以及超声影像学溶栓治疗评价试验（Echoplaner Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）三大研究结果，共414 例患者，其中rt-PA组213例，安慰剂组201例。结果显示，rt-PA 组良好预后率（90 d mRS 评分0～1分）为36%，安慰剂组为29%，rt-PA 组良好预后率比例显著高于安慰剂组（P=0.011）；在安全性方面，症状性颅内出血风险rt-PA 组10 例（5%）较安慰剂组1 例（<1%）高（P=0.031），死亡风险rt-PA 组29例（14%）与安慰剂组18例（9%）无显著性差异（P=0.66）。尽管阿替普酶治疗后症状性颅内出血的发生率较高，但这种增加并没有否定溶栓治疗的总体净效益。这一结果证明，对于症状发作时间4.5～9.0 h 或醒后卒中患者，通过CTP 选择适当的患者行静脉溶栓能够改善预后。另外一篇系统分析也表明，在发病时间不明、DWI-FLAIR 或灌注不匹配的急性脑梗死患者中，静脉注射阿替普酶90 d后的功能结果优于安慰剂或标准治疗［25］。

2019年《美国心脏学会/美国卒中学会（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）指南：急性缺血性卒中的早期管理》（更新版）［26］指出：距最终正常时间>4.5 h 的醒后卒中患者，进行DWI/FLAIR 检查有助于筛选能够从4.5 h 溶栓时间窗获益的患者（推荐等级Ⅱa，证据水平B-R）。2021 版《欧洲卒中组织（European Stroke Organisation，ESO）急性缺血性卒中静脉溶栓指南》建议：对于醒后卒中患者，如果距最后被见到正常的时间大于4.5 h 以上，DWI-FLAIR 不匹配，并且不适合或未计划机械取栓，建议用rt-PA 静脉溶栓治疗（强推荐，高质量证据）。对于醒后卒中患者，若从睡眠中点开始的9.0 h 内CT 或MRI 核心/灌注不匹配，且不适合或未计划机械取栓，建议用rt-PA静脉溶栓治疗（强推荐，中质量证据）［27］。《中国脑卒中防治指导规范（2021年版）》指出：对发病时间不明或超过静脉溶栓时间窗的急性缺血性脑卒中患者，如果符合血管内取栓治疗适应证，应尽快启动血管内取栓治疗；如果不能实施血管内取栓治疗，可结合多模影像学评估决定是否进行静脉溶栓治疗。

3 缺血半暗带

以上研究均在影像学指导下筛选出存在缺血半暗带的患者。所谓的缺血半暗带，目前认为是梗死核心周围的区域，其介于正常脑组织与核心梗死区之间，被认为是电活动停止，而膜结构完整的区域。该区域的神经细胞由于血流量减少，蛋白质合成受到抑制并发生变性而无法完成正常的生理功能，但尚未死亡，这主要与细胞因子、自由基、变性蛋白、pH等进行诱导缺血缺氧的级联反应有关［28-29］。从20世纪70 年代开始，动物研究为了解缺血后脑组织生理变化的方面发挥了重要作用。1977 年，ASTRUP等［30］夹闭狒狒大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）为模型，评估脑组织电活动与不同脑血流量（cerebral blood flow，CBF）减少阈值的关系，将脑血流量减少与神经组织功能变化分为三个等级：（1）当CBF 减少低于20 mL/100（g·min），脑电功能受到影响；（2）低于15 mL/100（g·min），电活动无法诱发；（3）进一步减少至5 mL/100（g·min）以下，细胞外K+的释放将发生细胞死亡。同时，研究者也表明神经元可在6～20 mL/100（g·min）状态下存活一段时间，增加CBF 可以恢复诱发电位并使细胞外K+正常化。对于这种可挽救组织（随后称为半影）的存在，ASTRUP等［31］在1981年给出缺血半暗带的第一个定义，作者认为脑血流量未减少到致死阈值以下的区域，处于电衰竭但仍保持离子稳态和跨膜电位稳定的状态，提示半影是缺血性组织，及时恢复灌注可能是可逆的，表明挽救该组织是急性缺血性卒中治疗的关键。此外，半暗带组织学变化的阈值取决于血流减少的程度和持续时间［32］。相关研究表明，这些阈值可能会随着时间而变化，如ATP消耗阈值从30 min 后的0.13 mL/（g·min）增加到血管闭塞2 h后的0.19 mL/（g·min），并在6 h 和12 h 后分别进一步增加到0.23 mL/（g·min）和0.32 mL/（g·min）［33］，梗死的核心区域逐渐扩展到梗死周围半影区，这解释了组织随缺血时间延长而发生不可逆的损伤，因此成功治疗的可能性取决于时间。HEISS 等［34］使用高分辨正电子发射计算机断层扫描仪（positron Emission computed tomography，PET），反复测定6只猫在永久性MCAO前和闭塞后24 h内的CBF、脑血容量（cerebral blood volume，CBV）、脑氧代谢率（cerebral metabolic rate for oxygen，CMR02）、氧摄取分数（oxygen extraction fraction，OEF）、脑葡萄糖代谢率（cerebral metabolic rate for glucose ，CMRG1c），最初显示缺血核心CBF 减少和OEF 增加，外围CBF、CMRGlc、CMRO2和OEF 减少，随着时间延长梗死范围从核心扩展到半影区。恢复血流将扭转（即使不是立即）MCAO后代谢的进行性紊乱，并显著限制最终的巩固梗死体积［35］。动物研究发现缺血半影的存在，一种组织注定会随着时间的推移而死亡，但并没有在血管闭塞后的最初几个小时内立即死亡。这些进展对于确定合理治疗急性缺血性脑卒中的目标至关重要。

4 组织窗：成像模式

借助不同的影像学成像技术发现的存在可挽救的脑组织分区，即组织窗。组织错配是灌注缺损和局部缺血梗死核心之间的体积差（即不匹配），是存在可能从溶栓治疗中获益的脑组织体积的替代标记。目前常用影像学“不匹配”和临床症状与影像学“不匹配”来计算缺血半暗带与梗死核心体积的比值。PET 是评估缺血半暗带的金标准影像学技术。最初的PET研究为常规急性缺血性卒中成像和治疗的进展奠定了平台，然而，PET 因执行的复杂性、空间分辨率相对较差、成本较高、成像时间较长等缺点，目前很少在临床上使用。在临床实践中，CT 或MRI因普及率高，简单易行，目前能够满足快速评估缺血半暗带的需求。同时，人工智能的发展，也推动了这个领域的进步。

4.1 CT 模式多模式CT 包括CT 平扫、CTP 和CT血管成像（CT angiography，CTA）。对于缺血性脑卒中 患 者，非 增 强 CT（non-enhanced computed tomography，NECT）和CTA对于快速评估早期缺血性改变和早期发现大血管闭塞是必不可少的，而CTP不一定被推荐［36］。NECT 可能显示早期缺血迹象，但也可能是正常的，尽管已经存在缺血损伤，且没有提供梗死核心的相应测量。CTP可评估灌注和半暗带的缺血核心体积［36］。其中最严重的灌注病变被认为与梗死核心相匹配。当团注对比剂后采集描述团注通过组织的序列图像时，进行灌注成像。

梗死核心是CBF 降低、平均通过时间（mean transit time，MTT）延长和CBV 减少的组织。相比之下，缺血半暗带显示MTT 增加，CBF 可减少，但CBV正常。将这些成像概念转化为直接临床应用受到阈值变化的挑战。各大研究和临床实践中，CT灌注成像不匹配常定义为灌注不足（达峰时间＞6 s）和梗死核心（梗死核心常指CBF<30%的正常脑血流）之间不匹配［10-11，37］。目前，常常以灌注图像显示的CBF/CBV 错配模式来评估缺血半暗带。一些临床试验已经使用灌注核心不匹配在延长或未知的时间窗内指导静脉注射阿替普酶治疗。如2019年国际卒中大会（Internationgal Stroke Conference，ISC）上 公 布 的EXTEND试验［8］，该研究显示70%的rt-PA 组患者和72%的安慰剂组患者存在LVO，这可能适合EVT。不过该研究中的患者均未接受EVT。 相关DAWN（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo）试 验［10］和DEFUSE-3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke）试验［11］亦表明，这些患者可能是EVT 的候选者。2018 年发表的卒中指南指出，对于符合DEFUSE-3 和DAWN 试验中概述的资格标准的前循环大血管闭塞患者，血管内治疗可分别延长至16 h和24 h［38］。醒后卒中患者可能会从这个延长的治疗窗口中受益。CAMPBELL等［10］研究人员将EXTEND、ECASS4-EXTEND 以及EPITHET三大研究结果进行的荟萃分析也强调了灌注成像在醒后卒中患者中的价值。

4.2 MRI 模式常包括灌注加权成像（perfusion-weighted imaging，PWI）/ DWI“不匹配”和FLAIR/DWI“不匹配”等方法。PWI 主要用来反映脑微循环的灌注状态［39］。DWI对水分子弥散运动敏感度高，在急性脑缺血早期，细胞Na+-K+泵功能障碍导致细胞毒性水肿，从而在DWI 上表现异常高信号。两者联用既可以反映灌注情况，又能反映缺血区域。MRI 上常以达峰时间>6 s或rMTT>145%作为梗死核心，这种定量评价缺血半暗带的方法与CTP 类似。DWI-FLAIR 不匹配的模式，即DWI 上可见的缺血性病变（DWI 阳性），而FLAIR 上相应区域没有清晰可见的实质性高信号（FLAIR 阴性），这是因为DWI 对细胞源性水肿敏感，而FLAIR 对血管源性水肿敏感［40］。缺血性脑卒中发生的几分钟内便可检测到病变区域的表观扩散系数降低，即DWI 信号增强，随着卒中的发展，血管源性水肿在1～4 h 内发生，随后可观察到FLAIR 信号增强［40］。WAKE-UP 研究［7］就利用DWI-FLAIR 错配法评估合适患者行静脉溶栓治疗。

相比之下，MRI 比CT 更敏感，能在数分钟内发现局部缺血，也能发现较小的病灶，特别是＜4 mm的病灶。对于在距离最后正常时间12 h 内的卒中，也优于CT。因此，DWI 仍然是早期发现梗死核心的首选方式［41］。但DWI 对脑出血特异性较差［42］，因此，需在CT 平扫 和CTA 检查显示无脑内出血和大脑中动脉近端闭塞后，用DWI 评估病人以确定梗死核心的大小。血管内治疗的目标是近端动脉闭塞和＜70 mL 的梗死核心［43］。如果梗死核心较大，有70～100 mL，通常不会使用血管内治疗，因为预后不良。此外，当测量梗死核心＞100 mL 时，再灌注治疗出血性转化的风险增加［43］。核心梗死体积是静脉溶栓桥接动脉取栓后良好预后的独立影响因素［44］。另外，相关研究表明，对于延长或未知时间窗的缺血性脑卒中患者，多模式CT 引导IV 溶栓与MRI 相比，从入院到静脉溶栓开始的时间缩短［45］。然而，在基线特征平衡的随机试验中，与MRI 相比，尚无研究表明使用多模式CT 在入院到静脉溶栓开始时间上的增加会改善结果。

4.3 人工智能辅助评估缺血半暗带近年来人工智能的发展，已推动了如化学、基因学、工程学、医学等领域的进步，尝试将人工智能用于神经疾病的预测，亦是近年来研究的热点。目前，人工智能辅助分析软件包括RAPID、MIstar和F-Stroke 等。RAPID 软件是一款全自动处理软件，CTP 检查完成后，可以根据大血管、脑实质和脑脊液的时间-强度曲线进行分割和标记，快速评估梗死核心区体积及脑侧支循环状态，有效指导临床医生进行临床工作［46-48］。EXTEND-IA、DAWN 和DEFUSE-3 等随机对照试验均应用RAPID软件进行图像及数据的处理。马潇越［49］研究表明，利用人工智能深度学习模型（3D U-Net 架构），能够全自动分割DWI 上的急性缺血性核心体积，检出率高达92.8%；在准确性方面，与手动分割的缺血核心体积高度一致，质量甚至更优于手动分割，并可预测缺血性脑卒中的功能预后。有研究探讨三种软件包（F-Stroke、ISP、RAPID 测量基线缺血核心体积（ischemic core volume，ICV）和半暗带体积（pen⁃umbra volume，PV）的一致性，以及三种软件对血管内治疗患者不良临床结果的预测价值，结果显示，F-STROKE 软件与RAPID 广泛使用的测量ICV 和PV 的分析工具具有很好的一致性。与ISP 相比，F-STROKE 和RAPID 测量的缺血核心体积是EVT 后不利临床结果的更强预测因子［50］。2021发表的专家共识指出：人工智能辅助分析软件快速、全自动和定量评估梗死核心和缺血半暗带体积，相比传统的CBF/CBV 和CBF/DWI“不匹配”的判断模式，弥补了主观判断的缺陷，并给予软件“Ⅱ级推荐，B 级证据”的推荐意见［51］。利用人工智能辅助分析软件，帮助临床医生早期预测大血管闭塞、评估梗死核心、缺血半暗带的体积、脑梗死静脉溶栓后的出血转化及脑梗死患者功能预后等，从而选择恰当的治疗方案，具有广泛的应用前景。

5 治疗和预防卒中的新兴药物

5.1 替奈普酶（tenecteplase，TNK）替奈普酶是第三代溶栓药物，在几个药理学方面优于rt-PA：更高的纤维蛋白特异性，增加纤溶酶原激活物抑制剂1 型（plasminogen activator inhibitor type 1，PAI1）活性的抗性，半衰期更长，允许单次静脉推注，不需要输液泵［52］。挪威Tenecteplase 卒中试验［53］是一项临床三期、随机、开放标签、终点盲的优势性试验，该试验最终共纳入1 100 名症状出现后4.5 h 内或醒后卒中4.5 h 入院的患者（栓溶治疗或在血管内治疗前进行桥接治疗），结果显示TNK（0.4 mg/kg）与标准剂量（0.9 mg/kg）阿替普酶的疗效和安全性相似，但试验主要包括轻度卒中患者，需要进一步的试验来确定严重卒中的患者安全性和有效性，以及替奈普酶是否劣于阿替普酶。同时，5项随机对照临床试验的荟萃分析显示，与阿替普酶相比，TNK 在功能预后和安全性方面非劣效［54］。最新的美国心脏协会/美国卒中协会急性缺血性卒中患者早期管理指南建议：“替奈普酶可作为大血管闭塞（0.25 mg/kg）或小血管非大血管闭塞（0.25 mg/kg）的替代方案，Ⅱb 级建议”［36］。2021版的ECO 指南［27］建议：对于发病时间<4.5 h 伴大血管闭塞且符取栓条件的患者，在取栓前考虑静脉溶栓，建议使用0.25 mg/kg 的替奈普酶，而不是使用0.9 mg/kg 的阿替普酶（弱推荐，低质量证据）。另外，TEMPO-2（NCT02398656）、TWIST（NCT03181360）、TIMELESS（NCT03785678）也正在测试TNK 在延长的时间窗内用于有清醒症状的患者，或在症状发作4.5 h以上出现颅内血管闭塞、有轻微卒中症状和（或）灌注成像中可挽救的半暗带的患者。相信这些试验未来会有新的突破。

5.2 其他基础治疗相关药物已知的脑血管危险因素有高龄、高血糖、高血压、高血脂等，这些危险因素可破坏侧支循环，加速缺血脑组织死亡［51］。因此，抗血小板聚集、降脂稳定斑块、降压、降糖、神经保护干预等内科药物治疗对于改善脑缺血患者预后同样重要。

近年来，针对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗未达到最佳目标的患者，研制了一类新型降血脂药物—人源抗枯草杆菌蛋白转化酶-9（PCSK9）抑制剂单克隆抗体。在FOURIER 试验和ODYSSEY 预后试验中，Pcsk9 抑制剂已被证明高度有效地降低了50% 以上的低密度脂蛋白胆固醇水平［55-56］。Pcsk9抑制剂在降低胆固醇方面非常有效，更重要的是，在高危血脂异常患者中显示出益处。

磺酰脲类药物格列本脲是一种降糖药物，已被证明能改善2型糖尿病及缺血性中风患者的预后［57］，可减少脑水肿和大面积梗死后的质量效应［58］。CHARM（NCT02864953）是一项正在进行的随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心、三期研究，评价72 h持续静滴格列本脲（BIIB093）或安慰剂治疗大面积脑梗死后严重脑水肿的疗效和安全性，未来有望对临床研究提供指导。

在随机对照临床试验中，神经保护药物长期以来未能将临床前的承诺转化为益处。nerinetide（NA-1）是一种神经保护剂，是治疗急性缺血性脑卒中的有希望的药物［59］，可以改善那些不适合静脉溶栓患者的预后，但还需进一步证实。

越来越多的证据表明，更多的未知发病时间的卒中患者可以从更积极的治疗中受益，尤其是醒后卒中。最新欧洲指南指出对于发病时间在4.5～9.0 h 的患者，使用影像学技术可筛选患者行静脉注射rt-PA 治疗。可见在治疗醒后卒中时，应该考虑组织窗而不是时间窗。然而，在决定醒后卒中患者的成像方案时，目前还没有标准的治疗方案，而且还不清楚什么是最佳的成像方式，并受到地点、可用资源的限制，且需要根据每个卒中患者的具体病因制定药物治疗方案。总的来说，病因预防更为重要。对于已经发生急性缺血性卒中的患者，成功治疗包括病人教育、一致的协议被正确理解和使用，以及紧急医疗服务系统、急救人员、护理人员、我们的神经病学、放射学和干预同事之间良好的沟通和团队合作。治疗和预防卒中的新兴药物的发展，也带给我们更多的希望。但有一个主题仍然不变：“时间就是大脑”［60］。