非瓣膜性心房颤动机制的基础研究及抗凝治疗进展

徐鸿远，李霖

(广西壮族自治区贵港市人民医院，广西 贵港 537100)

非瓣膜性心房颤动(房颤)是临床中极为常见的心律失常，亦为房颤的主要类型，其发生率约5%[1]。临床相关统计表明[2]，近年来，我国因非瓣膜性房颤而住院治疗的患者占心血管住院患者的比例呈现逐年递增的趋势。目前临床中心脏电生理领域的研究热点即为“房颤产生机制和维持机制”，而射频消融术为治疗房颤的一线方法[3]。但由于房颤射频消融术的费用昂贵，手术远期成功率有待提高，大部分患者仍须通过抗凝治疗以降低脑卒中发生率[4]。本文主要针对非瓣膜性房颤的发病机制、抗凝治疗进展情况进行综述。

1 非瓣膜性房颤危险因素以及发病机制

1.1 非瓣膜性房颤的危险因素

临床中多项流行病学研究指出，房颤的发生同多种因素协同作用有关，房颤的发生同年龄、高血压、心力衰竭、肥胖等因素有关。相关统计表明，房颤患者当中，有50%以上患者存在以上一个或多个危险因素[5]。目前大量的临床及基础相关研究提示所有能影响心房电-解剖重构的因素都可以导致房颤的发生[6]。

非瓣膜性房颤与高龄、高血压、冠心病、心脏瓣膜病、缺血性心肌病、糖尿病、甲状腺病等相关因素有关[7]。心房颤动时心肌结构的改变是由于钙离子超载和代谢应激引起的生理适应[8]。心房肌细胞结构的变化使细胞骨架结构、细胞间连接组织如α-SMA、细胞粘附分子COX40等发生了重组，甚至使心房细胞肌溶解、细胞数量显著减少或纤维化[9.10]。缺损、分布等细胞间的连接，如裂隙连接蛋白的数目减少，导致病变心脏不协调的收缩。心房组织的变化或纤维化可使心房扩大，从而使房颤的发生进一步恶化[11]。研究表明，适当的降脂可以减少心血管事件的发生，但是，过多的降脂会使其发生更大的危险，因此，对房颤病人进行降脂治疗要个性化[12]。当前的研究显示，HCY增高是心房颤动术后复发的一个重要因素，但是其作用机理还不清楚。HCY是一种单独的风险因子，但是 HCY是否是一种疾病标志物或一个治疗目标，还有待于更多的研究来证实[13]。

1.2 炎症、氧化应激与房颤的发生、维持机制的关系

房颤和心脏乃至全身炎症之间有密切关联，炎症以及氧化反应均可加速心房纤维化，促使心肌细胞凋亡、坏死，心肌细胞排列紊乱，由解剖方面与电生理方面诱发房颤并维持该病症。既往有研究表明[14]，房颤患者接受心房组织活检后，其结果提示患者存在炎症改变，而高浓度C反应蛋白水平可能为导致心房结构重构的重要因素，其对房颤持续状态有促进作用，且房颤持续时间越长，C反应蛋白水平越高[15]，C反应蛋白水平为房颤的独立预测因子[16]。Teng等[17]学者开展的横断面研究结果表明，血尿酸水平提升同永久性房颤之间有密切关联。同型半胱氨酸(homoeystine,Hey)属于典型的氧化应激血管损伤因子之一，随着临床研究逐渐深入，发现Hey同房颤的发生和发展之间有密切关联[18]，Hey当中的巯基对机体当中重要的氧化还原反应均有参与，可诱发氧化应激，其亦为参与氧化应激的重要机制[19-20]。

2 房颤的发生机制

2.1 房颤的驱动和维持机制

房颤通常在驱动因素和维持因素共同作用下产生，经典的假设及学说包括(1)多发性子波折返学说：患者发生房颤时，心房当中的多个高频折返波产生的子波互相融合及碰撞，导致新波不断形成，进而诱发“心房颤动所致心房颤动”[21]。(2)局灶激动学说：房颤出发时可出现异常激动区域，该区域向四周呈放射状传导[22]，但由于周围组织传导不均一、各相异性等，无法产生和驱动灶相配比的传导，进而诱发房颤[23]。(3)转子学说：房颤时有多个折返存在，但是主导者返环个数仅有一个，且通过转子形式传导，其他折返则为子转子，于传播时，主导转子及子转子相互碰撞并形成颤动[24-25]。此外研究显示，房颤的发生以及病情严重程度同心外膜脂肪组织(epicardial adiposetissue，EAT)厚度之间有密切关联[26]。

于1998年，Haissaguerre等[27]发现房颤的发生同心房和肺静脉异位兴奋灶发放的快速冲动因素有关。黄从新等[28]学者经临床实践研究，论证了“局灶激动学说”。但是点消融术、节段性肺静脉电隔离术仅在阵发性房颤患者的治疗中有理想疗效。目前临床的主流观点认为阵发性房颤多数为局灶性起源，其主要来源为肺静脉，左心房重构为维持因素[29]。

2.2 房颤的离子通道机制

离子通道在房颤发生以及维持过程当中具有重要作用[30]。心肌细胞膜表面主要包含钠离子流、延迟整流钾离子流、瞬时外向钾离子流以及L型钙离子流(INa、IKs、Ito以及ICa-L)，离子通道重构即为心房电重构之基础，心房重构过程中，快Na失活减缓，IKs、Ito 和ICa-L 密度下降，紊乱心肌正常的生理结构，进而导致心房颤动[31.32]。房颤发生过程中，L型钙离子通路明显减少，导致APD缩短，促使更多的动作电位产生，钙离子通道重构亦为导致房颤发生的一项重要机制。临床相关研究表明[33]，山羊的心房肌细胞中存在大量的功能性相关TTs，但是房颤可显著减少此类TTs，主要因SR钙离子释放不同步性所致，其可以将模型当中全部细胞钙离子瞬变现象减少。而兔子实验发现[34]，兔子的心房肌细胞当中不存在T型小管，诱导心房重构以后可导致无法向心传播细胞内钙离子波，且可导致钙离子向肌细胞中扭曲与缓慢释放。为此若有TTs出现，一旦存在亚细胞钙离子释放现象，即可出现房颤[35-36]。若心房肌细胞没有TTs，房颤可明显改变亚细胞钙离子处理[37]。

2.3 精神、神经因素与房颤的机制

国内外临床研究均表明，心脏疾病的发生和发展同焦虑状态之间有密切关联，使得焦虑成为值得关注的临床表现之一[38]。Serpytis 等[39]发现房颤组中焦虑发生率为 66.7% ,显著高于对 照组 26.67%。患者机体当中的内肾素-血管紧 张素-醛固酮系统受焦虑状态的影响被激活，Marott等[40]学者的研究表明，为血压水平过高患者开展降压治疗过程中，相比较于β受体阻滞剂、利尿剂，ACEI以及ARB的疗效更为客观，且可有效预防房颤发生。临床有学者于2009年，首次就迷走神经刺激的相反作用展开报道，明确指出颈部 LL-VNS在改善窦性心动过速、房室传导方面有积极作用，可以将有效不应期延长，对房颤有抑制作用，且可以将肺静脉、心房部位房颤持续时间缩短[41.42]。临床有研究指出，存在阵发性房颤的房颤犬接受低强度电刺激耳屏迷走神经时，房颤的发生及发展均获得有效控制，且可以改善房颤的心室率，该研究认为低强度电刺激耳屏迷走神经有望应用于房颤治疗中[43]。

3 非瓣膜性房颤的血栓前状态的发生机制

目前临床尚未完全明确房颤血栓前状态的发生机制，由于非瓣膜性房颤患者心房内微血栓形成过程中亦可产生部分凝血酶，促使凝血酶结合抗凝血酶Ⅲ，消耗所生成的复合物，进而减少抗凝血酶Ⅲ，对抗凝作用产生不良影响。患者在房颤发生状态下，其左心房血液流速减缓，导致血小板凝集并且频繁发生碰撞，促使血小板功能激活[44-45]；房颤可导致心房内膜受损以及左心房内血流紊乱，诱发外周血液瘀积现象，损伤肺静脉内皮细胞功能的同时，促使血管性假血友病因子释放，导致巨噬细胞有较多炎性因子产生，进一步提升血液粘滞性，增加血栓形成的风险。

4 非瓣膜性房颤的抗凝治疗

4.1 维生素K 拮抗剂(vitamin K antagonists,VKAs)

华法林和其他 VKAs 是最先应用于房颤患者的抗凝剂，需监测INR。

4.2 新型抗凝药物(new oral anticoagulants，NOAC)

主要包含直接凝血酶抑制剂(direct thrombin inhibitor,DTI)以及直接Xa 因子抑制剂[46]，其中DTI主要通过对凝血酶活性发挥特异性抑制作用，将纤维蛋白原分解为纤维蛋白这一过程阻断，切断凝血瀑布的通路，达比加群酯是临床常用的DTI[47]；直接Xa 因子抑制剂于内源性凝血途径和外源性凝血途径的共同通路起始位置，对组织因子所介导的凝血酶生成有良好的抑制作用，以发挥抗凝作用，利伐沙班以及阿哌沙班等均为临床常用直接Xa 因子抑制剂[48]。

4.3 NOAC 在NVAF合并冠心病患者的应用

2020 年《ECS 房颤诊断和管理指南》推荐，对于符合 NOAC使用条件的房颤合并CCS 或PCI患者可应用 NOAC 治疗。Angio1illo等[49]建议为NVAF-PCI患者实施双联抗栓治疗。针对高缺血、出血风险较低者，PCl后可以短期应用NOAc+阿司匹林+P2Y12受体抑制剂三联疗法，随后改为NOAc+P2Y12受体抑制剂双联抗栓方案。根据2016年中华医学会老年医学分会老年人NVAF诊治中国专家建议，主张针对房颤合并稳定性冠心病患者长期单独使用利伐沙班进行抗凝治疗，用药量为20mg[50]。针对合并ACS的心房颤动患者，主张给予抗凝和抗血小板治疗，即应用利伐沙班和单一抗血小板治疗，亦可应用双联抗血小板治疗和利伐沙班治疗。

房颤的临床发病率随着人口老龄化社会的到来以及人们生活饮食习惯的改变而呈现逐年递增的趋势。房颤为多因素疾病，其可改变心房组织、细胞形态以及分子特征，还可能有其他更为复杂的临床类型存在。但是目前临床仍未完全明了房颤发病机制，还需要展开更多方向和更长时间的研究。

非瓣膜性房颤的抗凝治疗很重要，抗凝手段较多，其虽可以改善疾病相关症状，降低患者卒中的风险，但是抗凝药物在临床治疗过程中存在不良反应严重、治疗范围窄以及剂量调节难度高等限制。