河北省2020年结核病耐药监测结果分析

解冰洁 靳飞 张俊丽 徐华 陈海峰 张会民

世界卫生组织发布的《2021年全球结核病报告》[1]显示，2020年中国结核病新发患者数居全球第二位,估算的结核病新发患者数为84.2万例，发病率为59/10万。同时，我国也是耐药结核病高负担国家[2]。利福平耐药结核病患者数居全球第二位，约为2.5万例[1]。目前，耐多药结核病治疗费用高、治愈率低、死亡率高，已经成为我国结核病控制工作面临的严峻挑战。为初步了解河北省结核病耐药特征和趋势，为全省开展结核病耐药防治工作提供科学依据，笔者对2020年全省14个监测点的424例肺结核患者的耐药情况进行分析。

资料和方法

一、监测点及监测对象的选取

通过简单随机抽样的方法在全省11个地级市各抽取1个县(区)作为省级监测点，以及国家已指定的4个国家级监测点(其中有一个重复监测点)，共14个监测点，其中石家庄市、邯郸市、邢台市各为2个县(区)。

收集2020年14个监测点结核病定点医疗机构诊断的1070例肺结核患者全部进行痰培养试验，培养阳性患者作为耐药监测对象，共424例。其中年龄0～19岁18例，20～39岁138例，40～59岁111例，60岁及以上157例；男性患者304例，女性患者120例；初治381例，复治43例。

二、药物敏感性试验(简称“药敏试验”)

采用比例法药敏试验对抗结核药物进行耐药性检测，一线抗结核药物：异烟肼(INH)0.2 μg/ml，利福平(RFP)40 μg/ml，乙胺丁醇(EMB)2 μg/ml，链霉素(Sm)4 μg/ml；二线抗结核药物：卡那霉素(Km)30 μg/ml、氧氟沙星(Ofx)4 μg/ml、卷曲霉素(Cm)40 μg/ml、丙硫异烟胺(Pto)40 μg/ml、对氨基水杨酸钠(PAS)1 μg/ml。如果耐药百分比≥1%时判定为对该药耐药，耐药百分比<1%时判定为对该药敏感。耐药百分比=含药培养基上生长的菌落数/对照培养基上生长的菌落数×100%。

三、质量控制

监测点负责诊疗和实验室的人员均接受过省疾病预防控制中心举办的关于监测点耐药工作方案和实验室能力提升的培训，药敏试验的培养基均购自珠海贝索生物技术有限公司。各监测点每季度抽取10%的菌株送至省级结核病实验室进行药敏试验结果的复核。参与运送单位均按照要求办理菌株运送证。

四、相关定义

1.初治患者：未进行过抗结核治疗或抗结核治疗时间<1个月的患者。

2.复治患者：抗结核治疗时间≥1个月，以及初治失败和复发患者[3]。

3.利福平耐药：肺结核患者感染的MTB经体外药敏试验证实对利福平耐药。

4.耐多药结核病：肺结核患者感染的MTB经体外药敏试验证实至少同时对INH和RFP耐药。

5.多耐药结核病：结核分枝杆菌对一种以上的一线抗结核药物耐药，但不包括对INH、RFP同时耐药[3]。

6.准广泛耐药：肺结核患者感染的MTB经体外药敏试验证实在耐多药或利福平耐药基础上对一种氟喹喏酮类药品耐药[3]。

五、统计学处理

应用Excel 2007软件进行数据录入和分类整理，应用SPSS 22.0统计软件对数据进行统计分析，计数资料采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、不同耐药种类及耐药组合情况(表1)

表1 不同耐药类型在两组肺结核患者中的耐药情况

1.总体耐药情况：初治患者耐INH率最高(9.19%)，复治患者耐RFP率最高(13.95%)，总体耐INH率最高(9.43%)。

2.单耐药谱：初治患者、复治患者、总体均是单耐RFP率最高，耐药率依次为1.84%、6.98%、2.36%。

3.多耐药：初治患者耐INH+Sm率最高(0.79%)，复治患者耐INH+Sm、INH+EMB+Sm率最高(2.33%)，总体耐INH+Sm率最高(0.94%)。

4.耐多药：初治患者耐INH+RFP、 INH+RFP+Km+Ofx率最高(1.31%)，复治患者耐INH+RFP+EMB率最高(4.65%)，总体耐INH+RFP、INH+RFP+Km+Ofx率最高(1.18%)。

二、不同特征的初治、复治患者总耐药情况

424例患者中381例为初治患者、43例为复治患者，总耐药率为34.20%(145/424)。其中，初治患者总耐药例数为126例，总耐药率为33.07%，复治患者总耐药例数为19例，总耐药率为44.19%。不同性别、年龄、地区初复治患者总耐药率差异均无统计学意义。见表2。

表2 不同特征肺结核患者总耐药情况

三、不同特征的初治、复治患者单耐药情况

424例患者单耐药31例，耐单药率为7.31%。其中，初治患者单耐药的患者27例，耐单药率为7.09%，复治患者单耐药的患者4例，单耐药率为9.30%。不同性别、年龄、地区初复治患者单耐药率差异均无统计学意义。见表3。

表3 不同特征肺结核患者单耐药情况

四、不同特征的初治、复治患者多耐药情况

424例患者中多耐药14例，多耐药率为3.30%。其中，初治患者多耐药例数为12例，多耐药率为3.15%，复治患者多耐药例数为2例，多耐药率为4.65%。不同性别、年龄、地区初复治患者多耐药率差异均无统计学意义。见表4。

表4 不同特征肺结核患者多耐药情况

五、不同特征的初治、复治患者耐多药情况

424例患者耐多药23例，耐多药率为5.42%。其中，初治患者耐多药例数为20例，耐多药率为

5.25%，复治患者耐多药例数为3例，耐多药率为6.98%。不同性别、年龄、地区初复治患者耐多药率差异均无统计学意义。见表5。

表5 不同特征肺结核患者耐多药情况

讨 论

本研究显示，424例肺结核患者总体耐药率为34.20%，其中初治患者耐药率为33.07%，复治患者耐药率为44.19%；均低于2007—2008年全国耐药监测结果[4],但高于北京市2019年耐药监测结果[5]。可见，随着科学精准结核病控制措施的实施，我省耐药结核病疫情在降低，但是与北京地区仍有差距。

9种药物耐总耐药顺位为INH>RFP>Sm>Cm>EMB>Pto>Ofx>PAS>Km。一线抗结核药物INH耐药率最高、其次为RFP，除Sm外耐药顺位与北京和广东佛山的报道结果一致[5-6]，4种药物除INH外其他各种药物耐药率均低于全国平均水平，其中Sm耐药率尤为明显，笔者认为也与近20年来河北省推行普通结核病治疗方案不包含Sm有关。

单耐药中患者单耐RFP率最高，但仍低于全国调查结果[4]，尤其是复治患者，笔者认为与复治患者仅43例样本量较小有关。不同年龄复治患者单耐药率中40～59岁组患者最高，可能是由于随着年龄增长，机体各种机能均降低，抵抗力下降，更容易对抗结核药物产生耐药性, 这与郑超峰[7]和陈伟等[8]研究结果一致。

多耐药中初治患者耐INH+Sm率最高，可能与我国20世纪80年代以前，抗结核方案以INH+Sm组合为主有关，目前，本地区初治肺结核标准化方案一般为 H-R-Z-E，舍弃了Sm，提示初治患者耐药主要是原发性耐药导致，与上海的相关报道相同[9-10]。复治患者耐INH+EMB+Sm率最高,推测可能与我国短程化疗方案中大范围使用这3种药物有关，也可能与不规范抗结核治疗有关[10-11]。提示应根据药敏试验结果制定合适的治疗方案，避免经验性用药，同时应加强耐药结核病患者的规范化管理。男性多耐药率高于女性，可能与男性抽烟及饮酒比例较女性高有关[12-13]，也可能因男性的工作生活地区流动性较大易导致不规范治疗，提示应多关注男性患者的临床治疗。不同年龄组中20～39岁多耐药率最高，可能与 20～39岁年龄段的人群学习、工作、生活压力大有关[14-15]。

耐多药中初治患者耐 INH+RFP、INH+RFP+Km+Ofx率最高，复治患者耐INH+RFP+EMB率最高，可能是因为INH、RFP多年来作为主要一线抗结核药物应用广泛而容易获得耐药性，或者是因为一、二线抗结核药物的不规范使用，此结果与北京、广西等地报道[5-16]结果不一致，可能与地域差异和样本量采集较少有关，具体原因有待进一步研究。

综上所述，耐药结核病患者的耐药谱呈现出复杂性和多样性，今后工作中应重视结核病患者的耐药筛查，制订合理有效的治疗方案，加强耐药结核病患者的治疗管理，从而进一步控制耐药结核病的产生和传播。强化对男性、20～59岁患者的督导管理，提高治疗成功率，降低耐药结核病发生率。

本研究的不足：(1)由于河北省缺乏前几年的耐药数据，因此本研究只能与全国及其他地区比较，不能与前几年河北省肺结核患者的耐药情况进行比较；(2)本研究14个监测点只有一年数据，样本量较小；(3)14个监测点均为县级定点医院，部分重症和难治患者多转至上级定点医疗机构，分析患者多为普通型，因此代表性受限。未来需进行连续病例纳入，同时各监测县(区)将现住址为本辖区的上级定点机构诊疗病例纳入监测对象，以便更客观了解河北省结核病耐药现状。

利益冲突所有作者声明均不存在利益冲突

作者贡献解冰洁：论文撰写和修改、采集数据；靳飞：采集数据、统计分析；张俊丽、徐华：数据录入；陈海峰、张会民：论文修改、统计分析