乳铁蛋白与婴幼儿健康研究进展

胡亚卓，刘成龙，王玉树，孙亚松，宋 飞

（圣元营养食品有限公司，山东青岛 266500）

乳铁蛋白（Lactoferrin）是铁结合糖蛋白，属于转铁蛋白家族，其富含唾液酸，不受环境酸碱度影响，具有高铁结合活性和抗水解能力[1-4]。研究表明，乳铁蛋白能根据机体对铁的需求，通过调节肠黏膜细胞对铁的吸收，保持体内铁的平衡状态，广泛分布于人和哺乳动物乳汁和其他多种组织及其分泌液中[5]。人和牛乳铁蛋白氨基酸序列具有69%的同源性，所以二者具有相似的生物活性[6-7]。

乳铁蛋白是一种天然蛋白质，在动物乳汁中含量丰富，具有多种生物学功能[6]。例如，乳铁蛋白能促进铁的吸收和代谢，具有成骨作用，在免疫调节和抵御细菌、真菌和病毒感染中发挥重要作用[1]，能调节细胞生长，清除有害自由基，调节肠道菌群。乳铁蛋白还具有安全可靠、无副作用、无残留等特点，因此，其广泛用于婴幼儿配方食品中。本文对乳铁蛋白的生物学功能进行简要论述。

1 促进铁的吸收和代谢

缺铁性贫血是小儿贫血中最常见的一种类型，被列为全球四大营养性疾病之一，也是影响我国婴幼儿健康的重要公共卫生问题。造成缺铁性贫血的因素有很多，主要分为以下两种：不合理地添加辅食以及偏食，导致孩童无法摄取充足的营养成分，无法为生长发育提供充足的营养；或是先天不足又未能及时补充铁元素以及铁吸收障碍等。

为解决这一问题，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）提出应寻找更好地促进铁吸收的方式。而乳铁蛋白作为铁循环中的铁转运体，有望将铁平衡维持在正常范围内，有助于避免铁缺乏和铁过载。乳铁蛋白与铁离子的亲和力是转铁蛋白的250 ～300 倍，可以与Fe3+、Fe2+、Cu2+、Mn2+和Zn2+等金属离子结合。其主要在肠道中运送铁离子，对哺乳动物吸收铁离子起到重要作用。硫酸铁是口服治疗铁缺乏最常用的化合物，因为它比其他铁化合物易于吸收[6]。研究结果表明，与硫酸铁相比，乳铁蛋白中的铁更容易在肠道黏膜上被吸收，其原因可能是人类黏膜细胞上存在特定的乳铁蛋白受体，从而具备受体机制。因此，乳铁蛋白可作为一种很好的补铁剂添加到婴幼儿配方奶粉中。此外，补充乳铁蛋白可以显著促进铁剂在肠道的吸收以及转运过程。

2 成骨作用

骨骼可以保护和支撑身体，而乳铁蛋白可通过增加骨密度来改善骨强度。CORNISH 等研究表明，在特定部位局部注射乳铁蛋白可以促进成年雄性小鼠的骨生长[2]。在生理浓度下，乳铁蛋白可通过释放不同的信号分子诱导OB 增殖分化，抑制OB 凋亡，抑制破骨细胞（Osteoclast，OC）生成，对骨生长和重塑有着重要作用，对促进婴幼儿骨骼生长有重要的意义，可以预防股骨和腰椎的骨损失，保护骨小梁微结构。

分化过程是成骨细胞合成新骨的重要前提，也是成骨细胞最重要的生理功能[8]。乳铁蛋白参与分化细胞的有丝分裂调节，因此有助于组织再生。相关研究发现，不同条件下乳铁蛋白对于成骨的影响各不相同。不含铁的和铁饱和的乳铁蛋白几乎不会影响OB 的有丝分裂活性，却对OB 增殖有很大的影响。浓度为10 μg·mL-1的乳铁蛋白对于骨细胞有非常明显的抗凋亡作用，然而浓度为1 000 μg·mL-1时就会对细胞有毒害作用[9-10]。因此，乳铁蛋白对于骨细胞的作用取决于其浓度。

3 抑菌作用

铁参与许多重要的生命活动，是生物体不可缺少的微量元素，细菌也需要适量的铁来生长[4]。据报道，乳铁蛋白还具有抗真菌活性。大量体内和体外研究表明，乳铁蛋白对多种微生物均具有杀菌和抑菌作用。研究表明，其抑菌作用并不局限于其结构完整的形式。乳铁蛋白总体抗菌活性由膜结合能力和酶解多肽的抗菌活性所决定。

最初发现乳铁蛋白抑菌作用机理是其通过结合铁离子，从而抑制细菌的生长[11]。研究表明，乳铁蛋白能够与细菌表面结合，导致脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）从外膜释放，造成细胞损伤和死亡。大量研究表明，乳铁蛋白的抑菌性是“铁剥夺”和间接的“膜渗透”两种机理的联合作用。随着铁饱和度的增加，其二级结构发生改变，结合铁离子的能力下降，因此抑菌活性下降。进一步的研究表明，乳铁蛋白只有在无铁状态下对于细菌杀伤力强，随着铁离子的增加，其抗菌活性逐渐降低。

乳铁蛋白属于广谱抑菌剂，可以抑制革兰氏阴性菌（G-）和革兰氏阳性菌（G+），同时对G-的抑菌效果比G+强，铁饱和度越低，抑菌性越强[12]。除乳酸菌之外，几乎所有细菌的生长均需要铁元素。乳铁蛋白可与受体结合，并解离细胞膜上的受体，阻断铁的吸收途径，使细菌的生长缺少铁而受到抑制。pH 值为7.5 ～8.0 时抑菌效果最佳。口服乳铁蛋白后，在胃酸、胃蛋白酶和胰蛋白酶的作用下，乳铁蛋白水解可以获得低分子量肽，这些肽抗菌活性大幅增强，可抑制G-和G+菌生长。

4 调节肠道菌群

在婴幼儿体内，乳铁蛋白能够抑制多种肠道细菌的繁殖，间接筛选和调节婴幼儿肠道菌群，有利于保护和促进婴幼儿的肠道发育。同时，乳铁蛋白还是促进双歧杆菌的生长因子，而双歧杆菌对于肠道屏障功能和免疫调节具有正面影响。据报道，摄入的乳铁蛋白至终未能被完全降解，大量的功能片段在小肠中保留下来，并调节与肠组织相关的淋巴组织的免疫反应，促进小肠上皮细胞的增殖和分化，从而影响小肠消化酶的作用[13]。

5 免疫调节作用

乳铁蛋白对先天及获得性免疫系统均有调节作用，自从人们发现乳铁蛋白的特性以来，其在免疫应答过程中所起的作用已被广泛研究。大量研究表明，乳铁蛋白能够通过诱导或抑制免疫系统成分来影响免疫应答，并与免疫细胞相互作用。乳铁蛋白通过结合不同类型的受体与潜在靶细胞，触发信号作出反应，发挥免疫调节作用[14]。巨噬细胞通过与乳铁蛋白的相互作用而被激活，增加其吞噬能力。中性粒细胞是含乳铁蛋白最多的细胞，感染时在白细胞介素-1 的作用下，释放乳铁蛋白，降低局部铁浓度，抑制病菌生长繁殖。乳铁蛋白能促进多形核白细胞黏附、游出，还能调节NK 细胞活性，抗体生成，以及T 细胞成熟和淋巴细胞、中性粒细胞的增殖。辅助性T 细胞在遇到抗原后，向效应细胞分化，可分泌大量的干扰素-γ、白介素-4、IL-10 等免疫调节剂。乳铁蛋白通过靶向固有层T 细胞群参与小肠黏膜免疫防御。由此可见，补充乳铁蛋白对婴幼儿的免疫调节起着重要的作用。

6 抗病毒

乳铁蛋白对许多病毒均有较强的抗病毒活性[3]，如轮状病毒、阿尔法病毒、脊髓灰质炎病毒、疱疹病毒、呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，RSV）、细胞巨化病毒以及腺病毒等[15]。乳铁蛋白在病毒感染早期起作用，即与病毒结合，从而阻断病毒与宿主细胞的结合，其抗病毒活性的另一机制是与病毒的受体或辅受体的宿主细胞分子结合。乳铁蛋白对含或不含病毒包膜的DNA 和RNA 病毒具有抗病毒活性。研究表明，母乳喂养的婴幼儿很少被轮状病毒或RSV 感染。其中，抗脊髓灰质炎病毒是一种肠道病毒，会引发小儿麻痹症，乳铁蛋白在病毒感染的早期可抵抗脊髓灰质炎病毒。轮状病毒在儿童中易引起胃肠炎[16]。

大量研究表明，乳铁蛋白可以诱导抗病毒因子干扰素（IFN）α/β 的分泌来抑制病毒在细胞中的复制。由于乳铁蛋白是一种食物成分，安全可靠，因此常被应用于常见的病毒感染治疗中，例如普通感冒、流感、病毒性肠胃炎、疱疹等。乳铁蛋白抗病毒感染的作用机制尚未完全阐明，其抗病毒活性主要在胃肠道和系统免疫调节中起作用，而这会影响乳铁蛋白抗病毒感染的临床研究和乳铁蛋白在常见病毒感染领域的用途[16]。

7 抗氧化作用

内源性抗氧化剂的浓度和活性会随着年龄的增长而降低，并引起自由基的过量产生和氧化应激的发生。而大量证据表明，氧化应激是引起衰老相关疾病的根本原因。活性氧的过度产生和积累以及自由基过剩会影响蛋白质的修饰、脂质的氧化和其他代谢产物的代谢以及过氧化脂、损失细胞和组织的形成，是疾病或衰老的表现，也易使人类或动物出现代谢性疾病，例如心血管和神经退行性疾病[3,6]。乳铁蛋白不仅能结合铁离子，进而阻断铁离子导致脂质氧化和氧自由基的生成，还能破坏抗坏血酸和色氨酸的氧化。由于乳铁蛋白是一种天然的抗氧化剂，因此在婴幼儿配方食品或者其他强化食品中加入乳铁蛋白，可以增强其抗氧化性，延长食品货 架期[17]。

8 抗感染

新生儿的免疫功能不健全，异常抗原很容易入侵肠道，引发全身免疫反应，增加新生儿感染的风险。中性粒细胞中含有大量的乳铁蛋白，在机体受到感染时可以将乳铁蛋白释放出来，释放出来的乳铁蛋白夺取致病菌的铁离子致使后者死亡。乳铁蛋白对新生儿感染的保护作用可能取决于其形式、剂量、用药时间、病原微生物种类、患儿的年龄以及治疗中其他辅助因子等。研究表明，乳铁蛋白的应用对早产儿在NICU 发生的院内感染具有显著的预防作用，且缩短住院时间。但是，其能否在新生儿感染中起到积极作用还需要进行规模更大、研究方法更优化的试验来证实[18]。

9 结语

与婴儿配方奶粉不同，母乳是一种独特的营养物质，初乳可为新生儿提供免疫系统发育的必需成分，并提供保护功能。乳铁蛋白作为母乳中重要的组成蛋白，占人乳中总蛋白质的四分之一。因此，婴幼儿奶粉中添加乳铁蛋白具有极其重要的生理功能。乳铁蛋白可促进铁的吸收以及代谢，促进骨骼发育和骨骼生长，抑制以及杀死部分微生物，调节肠道菌群，抗病毒、抗感染、抗氧化以及调节机体免疫力。随着膜分离技术以及干燥技术的不断进步，存在于牛乳中的微量乳铁蛋白可被分离出来，且均已投入工业化生产。我国卫生部门在《食品安全国家标准 食品营养强化剂使用标准》（GB 14880—2012）[19]中批准允许在婴儿配方奶粉中添加乳铁蛋白的范围是≤1 g·L-1（以即食状态 计，粉状产品按冲调倍数增加使用量）。作为母乳替代物的婴幼儿配方奶粉可作为0 ～6 月龄宝宝的食物来源，故保证其乳铁蛋白含量接近母乳是蛋白质仿生设计的重要部分。为使婴幼儿配方奶粉更接近母乳组分，在婴幼儿配方奶粉研发时，可添加纯化的乳铁蛋白使之达到营养要求。