硬脂酸镁过度润滑作用对盐酸二甲双胍缓释片的影响
2022-04-06付清爽李坤娓王英娟黄国英张天常慧君
付清爽，李坤娓，王英娟，黄国英，张天，常慧君
(山东齐都药业有限公司，山东 淄博 255400)
盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride)为抗糖尿病药物，适用于治疗单纯饮食控制及运动治疗无效的2型糖尿病，尤其是肥胖的2型糖尿病，也可作胰岛素依赖1型糖尿病的辅助治疗[1]。盐酸二甲双胍，为双胍类口服降血糖药，其药理作用明确，药效可靠，长期以来都是治疗2型糖尿病的一线药物[2]。
盐酸二甲双胍半衰期短，并且绝对生物利用率较低，因此普通速释制剂一天内需要多次给药。盐酸二甲双胍缓释片的出现，解决了上述问题。盐酸二甲双胍缓释片自2000年在美国获批上市以来，发展迅猛，国内外均广泛使用，市场巨大。目前仅我国就有二甲双胍缓释片批准文号50多个[3]。
硬脂酸镁又称十八酸镁(magnesium stearate)，它特殊的结构决定了它具有难溶于水、熔点高等特点，具有分散性、抗水性、填充性、均质性、相容性。硬脂酸镁为白色粉末，比表面积大，具有极强的吸附作用，与皮肤接触有滑腻感，并易粘皮肤，无毒，无味，不可燃。硬脂酸镁的密度为1.07，熔点为88.5 ℃，不溶于醇、醚，微溶于水，可溶于热乙醇。硬脂酸镁的性质稳定，不自身聚合，遇强酸能分解成硬脂酸和相应的镁盐[4]。
在药品生产工艺中，硬脂酸镁是被使用最多的一种润滑剂。但是，在片剂的研究和生产过程中发现，硬脂酸镁的加入会降低片剂的硬度、提高片剂的脆碎度，主要原因是硬脂酸镁能够改变辅料间的结合力，从而改变了辅料的压片性质[5]。根据硬脂酸镁的润滑原理，硬脂酸镁会吸附在物料表面，形成一层润滑膜，这层膜阻隔了物料之间的接触和作用力，但是在改善流动性的同时，也容易影响物料的可压性，尤其针对弹性辅料与塑性辅料[6]。因此，要合理控制混合程度，防止过度混合带来的物料可压性变差和脆碎度提高。
在盐酸二甲双胍的生产过程中，使用硬脂酸镁作为润滑剂，因硬脂酸镁特殊的性质，易过度润滑，从而给片剂生产带来不利影响。故对硬脂酸镁的用量，混合的时间及加料器运行的时间进行对比研究。
1 仪器与试药
1.1 仪器 HLSG-30P高效制粒混合机(浙江明天机械有限公司)；202型电热恒温鼓风干燥箱(山东潍坊精鹰医疗器械有限公司)；FZB-150粉碎整粒机(浙江小伦制药机械有限公司)；BSL-100料斗混合机(重庆瀚威迪科技有限公司)；ZP10A旋转式压片机(北京国药龙立科技有限公司)；SY-3片剂多用测定仪(上海黄海药检仪器有限公司)；BT-1001智能粉体特性测试仪(丹东百特仪器有限公司)；LHS16-A烘干法水分测定仪(上海精密科学仪器有限公司)；PL403电子天平[梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司]。
1.2 试药 盐酸二甲双胍(厂家：山东寿光博康制药有限公司，批号：A-15212005037)；微晶纤维素(厂家：山东聊城阿华制药股份有限公司，批号：20210130)；羧甲纤维素钠(厂家：安徽山河药用辅料股份有限公司，批号：200912)；羟丙甲纤维素K100M(厂家：The Dow Chemical Company，批号：D180I12001)；羟丙甲纤维素E5(厂家：安徽山河药用辅料股份有限公司，批号：201209)；硬脂酸镁(厂家：山东聊城阿华制药股份有限公司，批号：20210104)。
2 方法与结果
2.1 工艺介绍
2.1.1 制粒 使用HLSG-30P高效制粒混合机进行制粒，将盐酸二甲双胍与羧甲纤维素钠在高效混合制粒机中进行混合，加入适量纯化水进行制粒。将湿颗粒采用202型电热恒温鼓风干燥箱进行干燥，干燥温度为60 ℃。采用FZB-150粉碎整粒机进行粉碎整粒。
2.1.2 硬脂酸镁用量对盐酸二甲双胍缓释片的影响 首先取部分整粒后的颗粒加入羟丙甲纤维素K100M和羟丙甲纤维素E5使用BSL-100料斗混合机混合10 min，平均分为3份，分别编号为YP1、YP2、YP3(见表1)。
表1 样品硬脂酸镁用量
使用ZP10A旋转式压片机分别对3批总混后颗粒进行压片。
2.1.3 硬脂酸镁混合时间对盐酸二甲双胍缓释片的影响 首先取部分整粒后的颗粒加入羟丙甲纤维素K100M和羟丙甲纤维素E5使用BSL-100料斗混合机混合10 min，平均分为3份，分别编号为YP4、YP5、YP6(见表2)。
表2 样品总混时间
使用ZP10A旋转式压片机分别对3批总混后颗粒进行压片。
2.1.4 加料器转速对盐酸二甲双胍缓释片的影响 YP1在进行压片时，加料器的转速为40 r·min-1。另取YP1混合后颗粒，使用ZP10A旋转式压片机进行压片，分别设置加料器的转速为30 r·min-1和50 r·min-1，对应样品分别编号为YP7和YP8。
2.2 粉体特性检测
2.2.1 流动性指标测定及评价
2.2.1.1 松密度(D0)松密度(固定体积法) 采用BT-1001智能粉体特性测试仪检测粉体松密度。重复操作，测定3次，数据见表3。
表3 样品松密度(g·cm-3)
2.2.1.2 振实密度(Df) 振实密度(固定体积法)：采用BT-1001智能粉体特性测试仪检测粉体振实密度。重复操作，测定3次，数据见表4。
表4 样品振实密度(g·cm-3)
2.2.1.3 休止角 休止角：采用BT-1001智能粉体特性测试仪检测粉体休止角。重复操作，测定3次，数据见表5。
表5 样品休止角(°)
2.2.1.4 卡尔指数 卡尔指数指粉体被压缩的能力，以压缩度表示，根据公式(1)计算。
(1)
其中，Df：振实密度；DO：松密度。
卡尔指数反应了粉体的流动性，压缩度小于20%时，粉体的流动性好，卡尔指数增大时流动性下降[7]，结果见表6。
表6 样品卡尔指数(%)
2.2.1.5 流动性评价 通过对YP1、YP2、YP3的卡尔指数、休止角进行综合分析可知，硬脂酸镁的用量并不会显著影响物料的流动性。通过对YP1、YP4、YP5、YP6的卡尔指数、休止角进行综合分析可知，加入硬脂酸镁后的混合时间并不会显著影响物料的流动性。因无法对旋转压片机加料器不同转速下粉体进行有效取样，故未对旋转压片机加料器不同转速对流动性的影响进行研究。
2.2.2 可压性
2.2.2.1 抗张强度 抗张强度，即片剂破裂或断裂前能抵抗的最大张力，被广泛用来评价片剂的强度，其大小反映了物料结合力和压缩成型性的好坏，相同压力下，抗张强度越大，成型性越好[8]。
采用ZP10A旋转式压片机在相同的压力下压片，置于干燥器中24 h，待完全弹性复原后测量平片的径向破碎力、直径、厚度，利用以下公式(2)计算片剂的抗张强度，数据见表7(n=6)。
表7 样品抗张强度
(2)
其中，TS：抗张强度；F：径向破碎力；D：直径；L：厚度。
2.2.2.2 可压性评价 通过对YP1、YP2和YP3进行对比分析，随着硬脂酸镁用量的增加，盐酸二甲双胍缓释片颗粒的可压性明显下降(见图1)。
图1 硬脂酸镁的用量对抗张强度的影响
通过对YP1、YP4、YP5和YP6进行对比分析，随着硬脂酸镁混合时间的增加，盐酸二甲双胍缓释片颗粒的可压性明显下降(见图2)。
图2 硬脂酸镁混合时间对抗张强度的影响
通过对YP1、YP7和YP8进行对比分析，随着旋转压片机加料器转速的增加，盐酸二甲双胍缓释片颗粒的可压性明显下降(见图3)。
图3 加料器转速对抗张强度的影响
通过对硬脂酸镁用量、总混时间及旋转压片机加料器的转速进行研究，发现以上操作均有可能导致硬脂酸镁过度润滑，从而导致盐酸二甲双胍缓释片颗粒可压性变差。
2.3 硬度及脆碎度检测
2.3.1 硬度检测 采用SY-3片剂多用测定仪测定盐酸二甲双胍缓释片硬度，结果汇总见表8。
表8 样品硬度
2.3.2 脆碎度检测 照《中国药典》2020年版(四部)通则0923片剂脆碎度检查法[9]测定盐酸二甲双胍缓释片的脆碎度，结果汇总见表9。
表9 样品脆碎度
2.3.3 硬度、脆碎度评价 通过对YP1、YP2和YP3进行对比分析，随着硬脂酸镁用量的增加，盐酸二甲双胍缓释片的硬度明显下降，脆碎度增大。通过对YP1、YP4、YP5和YP6进行对比分析，随着硬脂酸镁混合时间的增加，盐酸二甲双胍缓释片的硬度明显下降，脆碎度增大。通过对YP1、YP7和YP8进行对比分析，随着旋转压片机加料器转速的增加，盐酸二甲双胍缓释片的硬度明显下降，脆碎度增大。
通过研究可以发现，随着硬脂酸镁用量的增加，混合时间的延长以及压片机加料器转速的增加，均会导致硬脂酸镁出现过度润滑，从而导致盐酸二甲双胍缓释片的硬度下降，脆碎度增大。
2.4 溶出曲线检测
2.4.1 溶出曲线检测方法 照《中国药典》2020年版(四部)通则0931溶出度与释放度测定法测定盐酸二甲双胍缓释片的溶出曲线(n=6)。选择溶出介质为水，体积为1 000 mL，温度为(37±0.5)℃，转速为100 r·min-1，分别于0.5、1、2、3、6、10和15 h取样，过滤，取续滤液测定盐酸二甲双胍的含量，计算累计溶出百分比。
2.4.2 溶出结果汇总 采用上述方法对YP1、YP 2、YP 3、YP 4、YP 5 、YP 6、YP7和YP8溶出曲线进行测定，将结果汇总如下。
表10 溶出曲线
2.4.3 体外溶出情况评价 通过对YP1、YP2、YP3、YP4、YP5、YP6、YP7和YP8溶出曲线进行检测，发现硬脂酸镁的用量、硬脂酸镁的混合时间及加料器的转速并未对盐酸二甲双胍缓释片的溶出产生明显的影响(见图4)。
图4 溶出曲线
3 讨论
硬脂酸镁在药品生产过程中广泛使用，根据美国食品药品监督管理局(FDA)的报道，在药品与食品工艺中，硬脂酸镁是被使用最多的润滑剂。但由于其特殊的性质，在带有优异润滑效果的同时，也为片剂的生产带来了很大的困扰，硬脂酸镁使用不当会直接影响片剂的生产，也会影响产品质量。
通过研究可以发现，硬脂酸镁的用量，混合的时间及旋转压片机加料器的转速均会对盐酸二甲双胍缓释片产生影响。硬脂酸镁的用量、混合的时间及旋转压片机加料器的转速均存在硬脂酸镁过度润滑的风险。但对盐酸二甲双胍缓释片，过度润滑并不会显著提高物料的流动性，相反会明显影响颗粒的可压性，导致片剂硬度下降、脆碎度增大。同时，过度润滑不会对盐酸二甲双胍缓释片的溶出产生明显的影响。
不同等级的硬脂酸镁，具有不同的粒径大小。小粒径的硬脂酸镁比表面积更大，润滑效果更好，但也更容易发生过度润滑现象。不同的辅料对硬脂酸镁润滑作用的敏感性不同，塑性辅料对硬脂酸镁的润滑作用比较敏感，而脆性辅料敏感度较低。硬脂酸镁具有较强的疏水性，会影响水分的毛细作用，阻碍水分渗入片芯，导致普通片剂的崩解和溶出变慢[10]。因此，在处方设计过程中，需要重视硬脂酸镁对处方的影响，避免因硬脂酸镁使用不当，对生产带来不利影响。
