1例蒲公英致化疗患者药物性肝损伤的药学监护实践与分析

栾小艺，王晖，解斐

(1.山东大学药学院，山东 济南 250012；2.济南市第四人民医院风湿免疫科，山东 济南 250031；3.山东大学齐鲁医院药剂科，山东 济南 250012)

药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品(HP)、膳食补充剂(DS)及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1-2]。目前已知的已有1 000余种药物具有潜在的肝毒性，在我国，抗感染药物、抗肿瘤药物以及中草药相关肝损伤最为常见[3]。对于肿瘤患者而言，在使用抗肿瘤药物的过程中，由于患者自身个体差异和药物自身及其代谢产物等因素，都可能导致DILI的发生。同时，部分患者对中草药无肝毒性存在错误认识，在化疗期间使用中药、天然药物等，增加了DILI的风险[4]。DILI是肿瘤治疗过程中不可忽视的因素之一，而肿瘤专业临床药师作为治疗团队中的一员，应积极参与到药物治疗当中，对患者进行用药监护，这对合理有效地预防和治疗药物性肝损伤具有重要的意义。本文通过对临床药师监护的一例使用多西他赛联合卡铂化疗的患者出现肝损伤的病例进行讨论和分析，探讨如何通过药学监护，预防和治疗药物性肝损伤的发生，实现药物治疗的安全、有效、经济。

1 病史摘要

患者，女，59岁，身高 158 cm，体重49.5 kg，体表面积1.47 m2，因“右乳腺癌术后1周期化疗后半月余”入院。患者5月查体发现右乳肿块，约“大枣”大小，形态不规则，无疼痛，质硬，无压痛，有乳头可见凹陷，未见明显渗血渗液，皮肤无明显红肿破溃等。乳腺超声示：右乳实性占位，建议进一步检查。7月3日于乳腺外科全麻下行右乳腺癌改良根治术，术后病理示：(右乳)浸润性导管癌，组织学Ⅱ级(3+2+1=6分)，伴多处小灶性钙化，肿物切面积3×1.8 cm，局灶脉管内查见癌栓；另送乳腺组织内乳晕、皮肤、底切缘及余乳腺内均为查见癌；腋窝查见淋巴结18枚，均未查见转移癌(0/18)。免疫组化：雌激素受体(estrogen receptor，ER)(2+，90%)，孕激素受体(progesterone receptor，PR)(0)，人类表皮生长因子受体2(CerbB2)(3+)，Ki-67阳性率约30%。术后排除化疗禁忌于7月17日在乳腺外科行TCH(多西他赛+卡铂+赫赛汀)6周期至H满一年方案化疗第一周期，具体方案为：多西他赛100 mg d1+卡铂 450 mg d1，患者化疗耐受性良好。现患者为进一步诊疗来我院肿瘤内科就诊。患者自发病以来，神志清，精神可，饮食睡眠可，大小便未见明显异常，体重未见明显变化。

既往史：患者“高血压”病史9年余，最高曾达160/110 mmHg，服用美托洛尔半片25 mg·d-1，控制可；“颈椎病”3年余；“心脏病”病史8年余，未行特殊治疗；“右下肢静脉曲张”病史8年余。否认糖尿病及其它慢性病史；否认肝炎、结核等传染病史及密切接触史；否认重大外伤史、手术史、及输血史；否认食物、药物等过敏史；预防接种史不详。

体格检查：体温：36.4 ℃，心率：72次/分，呼吸次数：22次/分，血压：112/72 mmHg，体重：49.5 kg，身高：158 cm，体表面积：1.47，卡氏功能状态评分：90分。

辅助检查：乳腺超声(6月22日)：右乳实性占位，建议进一步检查。

胸部CT(6月22日)：右肺上叶磨玻璃样结节，建议短期随诊复查，较自带老片无明显变化；双肺少许纤维灶；主动脉管壁钙化；右侧乳腺密度增高影，请结合相关检查。

临床诊断：乳腺癌。

治疗经过：患者入院拟行第二周期化疗，化疗前血常规、肾功、肿瘤标志物、凝血、大便常规等正常，肝功示：谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)164 U·L-1↑，谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)83 U·L-1↑,碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，AKP)168 U·L-1↑，总胆红素(total bilirubin，TBil)7.7 μmol·L-1。医嘱给予还原型谷胱甘肽 2.4 g，ivdrip，qd，异甘草酸镁150 mg，ivdrip，qd，双环醇50 mg，po，tid降酶保肝，患者自述目前无口服其他药物，术后高血压控制可，已停用美托洛尔。保肝治疗3 d后，于8月9日复查肝功，结果显示：ALT 271 U·L-1↑，AST 207 U·L-1↑，AKP 180 U·L-1↑，TBil 11.5 μmol·L-1。因转氨酶进一步升高，急查肝炎全套、肝病自身抗体及肝病免疫全项检查未见异常。

药学监护：临床药师对患者用药、饮食进行了详细的询问，发现患者目前无服用除保肝药外其余药物，饮食无特殊，但患者自手术以来一直服用蒲公英水，疑似中草药引起的药物性肝损伤，嘱其停用蒲公英水，继续保肝治疗。8月13日复查肝功示：ALT 126 U·L-1↑，AST 75 U·L-1↑，AKP 179 U·L-1↑，TBil 10.4 μmol·L-1。患者病情缓解，顺利给予第二周期化疗。9月6日患者于第三周期化疗前复查肝功示：ALT 56 U·L-1↑，AST 46 U·L-1↑，AKP 120 U·L-1，TBil 12.0 μmol·L-1。9月25日患者于第四周期化疗前复查肝功示：ALT 29 U·L-1，AST 42 U·L-1，AKP 122 U·L-1，TBil 6.3 μmol·L-1肝功能基本恢复正常。患者治疗期间肝功指标见表1。

表1 患者治疗期间肝功指标

2 讨论

2.1 药物性肝损伤诊断与排除 DILI的诊断依据主要为：化疗前无基础疾病，肝功能正常，化疗后出现临床症状或血生化指标异常；既往有所使用药物导致肝损伤的相关文献报道；可排除其他原因如肝转移瘤、病毒性肝炎等因素导致的肝损伤；停药后肝损伤改善，再次用药后出现肝功能异常。符合其中3项即可基本诊断为DILI[1]。

患者第一周期化疗前，肝功能正常，使用TC方案化疗后于第二周期化疗前复查，出现转氨酶升高，因未服用其他药物，且存在多西他赛和卡铂导致DILI的相关报道，怀疑为化疗药物导致肝损伤。但是在进行3 d保肝治疗之后，转氨酶持续升高，且临床排除肝脏转移瘤以及病毒性肝炎导致肝损伤的可能，故排除为化疗导致的DILI，同时临床药师进行详细的用药史询问，发现患者有自服蒲公英水，因患者不认为蒲公英为中草药，导致没有停止服用，故怀疑为中草药蒲公英导致的DILI，嘱患者停用蒲公英水，继续保肝治疗，后复查肝功转氨酶下降，证明了临床药师药学监护的有效。

目前DILI通常根据发病的时序特征采用排除性诊断方法，因此对患者进行全面病情和药学评估。其中RUCAM(Roussel Uclaf Causality Assessment Method)评分表是公认的当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI诊断工具[5]，广泛的被各国指南推荐作为DILI诊断的因果关系评价方法[1-2]。通过对患者用药史及病史的详细询问，全面系统的收集、分析患者用药和临床资料，并根据转氨酶确定，患者可诊断为：药物性肝损伤，R值=[ALT/ULN]÷[AKP/ULN]=[271/40]÷[180/135]=5.1，R≥5.0，肝细胞损伤型，急性。对于肝细胞损伤型的患者，化疗用药已停药15 d后，应考虑肝损伤与化疗药物无关，不应继续进行RUCAM评分；考虑为蒲公英导致的DILI并进行RUCAM评分，得分为8分。

2.2 循证依据 中药化学成分众多，药理活性多种多样，其致DILI的机制也十分复杂，一般认为含生物碱类、苷类、毒蛋白类、萜类及内脂类、蒽醌类衍生物及重金属中药，由于其本身和(或)其代谢产物多具有直接肝毒性，使得DILI发生率增加，其中生物碱类和苷类导致的DILI比例更高[6-7]。蒲公英目前已知的主要成分有黄酮类、萜类、倍半萜内酯、酚酸类等，其中大部分成分本身并无毒性，但某些特定成分在代谢过程中，其特殊官能团在代谢酶催化下，会转化成潜在的毒性化合物，对肝脏造成直接或间接的损伤[8-9]。此外，目前DILI发生的重要因素还有中药材种植和炮制等过程中的污染，中药材及其相关制剂可能残留农药、重金属和微生物毒素等有害物质，由于这些有害物质本身具有肝毒性，也可导致患者出现DILI。综上所述，患者药物性肝损伤很可能与服用蒲公英有关。

2.3 DILI的药学监护点 DILI的药学监护重点是：首要原则为及时停用可疑肝损伤药物，避免再次使用可疑或同类药物[10]；临床药师应参与到患者药物治疗过程，熟悉患者各项指标和其他基本情况，了解患者用药方案，对患者指标进行动态监护；严密监测患者不良反应，对可疑肝损伤药物进行鉴别；根据DILI的临床分型，选择合适的药物治疗，协助医师制订用药方案；对患者加强用药指导和教育，使患者掌握正确的药物使用方法，消除TCM-NM-HP-DS无肝毒性的错误认识。

首先停用可疑肝损伤药物，因患者自述未使用其他药物，8月6日R值为3.3，故推断为化疗药物导致的混合型DILI，对于药物性肝损伤应根据作用机制联用不同的保肝药物，一般情况下，轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者可试用水飞蓟素；可选用熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积型DILI。故选用还原型谷胱甘肽、甘草酸制剂和双环醇降酶保肝。3 d后于8月9日复查肝功发现转氨酶持续升高，通过临床药师详细的用药史询问，发现患者有服用蒲公英水，考虑为蒲公英导致的DILI，R值5.1为肝细胞损伤型，继续使用之前方案保肝，8月13日复查肝功较之前明显下降，证明药师的临床干预有效。同时临床药师对患者进行了详细的用药教育，嘱其若服用任何其他药物前与临床医师或药师进行沟通，掌握正确的使用方法，并定期复查肝肾功。临床药师对患者后续治疗的检测结果持续关注，发现患者自停用蒲公英后，后续三周期化疗肝功均未再次发生异常情况。

2.4 药学监护的意义 肿瘤患者的不良反应如DILI等会严重影响患者的疾病治疗，轻者会导致治疗时间的延长，重者则会危害生命健康。临床药师应针对患者的情况，给予临床治疗合理化的建议，为患者的药学治疗保驾护航。本案例中，最初怀疑为化疗药物导致DILI，因此致使初步保肝治疗失败，转氨酶持续升高，患者自身对中药的认知不足，经临床药师详细整理患者用药史后才发现患者有服用中药蒲公英，这也提示了加强用药教育对预防药物性肝损伤存在着重要意义。

因此对于肿瘤患者，首先应在治疗前进行用药教育，除告知化疗药物可能导致的不良反应外，也应告知其他可能导致不良反应的相关因素，重视中药肝毒性，提高患者的认识，通过药学监护做好预防工作，在源头防范药物的不良反应；其次通过药学监护，密切关注患者的各项动态指标和用药变更情况，做到早发现、早治疗；最后，向临床提供合理的药学服务，针对患者情况协助临床制定患者的具体药物治疗方案。

3 总结

近年来，DILI得到了广泛的重视，尤其是在抗肿瘤治疗过程中，药物治疗周期较长，并且大部分药物经肝脏代谢，因此化疗合并联合用药时肝毒性增加，较易导致DILI 的发生。肿瘤患者的治疗本身即存在复杂的合并用药，然而部分肿瘤患者仍在院外使用中药等其他药物，这些现状造成对患者监管困难，进而增加DILI发生率，造成DILI诊断困难。临床药师自身的专业知识和工作模式在DILI 的防治中可发挥较大的作用，也对临床药师的工作提出了更高的要求。药学监护是药师向医护人员、患者及家属等提供直接的、负责任的、与药物使用有关的服务，这要求临床药师对患者各项指标和用药进行动态监护，结合患者自身情况、用药史和药物特点，判断导致不良反应的药物因素并提供正确的个体化的药物治疗方案和药物使用方法；同时临床药师应加强对患者的安全用药教育，以降低不良反应发生率，实现临床药物治疗的安全、有效、经济，体现临床药学监护的价值。