POEMS综合征合并Castleman病1例

汤 优 向 军 黄文蓉 曾朝阳

(1.三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 内分泌科， 湖北 宜昌 443003; 2.三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 呼吸内科， 湖北 宜昌 443003)

1 病例简介( 扫码观看视频，D010954-1)

患者，男，57岁，因“活动后气促、胸闷，腹胀伴双下肢水肿3年，再发加重半月”于2020年5月18日收住呼吸与危重症医学科。患者于2017年5月无明显诱因出现活动后气促、胸闷伴腹胀及双下肢水肿，无畏寒发热，无盗汗胸痛，无头痛、咽痛、咯血、呼吸困难等不适。多次在当地医院住院治疗(具体用药不详)，予以穿刺抽液及对症处理，患者气促及腹胀缓解，但仍反复发作。近1年来，患者感四肢远端麻木、明显乏力，膝关节、双手色素沉着。半月前再次出现活动后气促、胸闷，伴腹胀及双下肢水肿加重，2020年4月30日于当地医院住院治疗，完善腹水常规+生化提示为漏出液，腹水液基涂片未发现恶性肿瘤细胞。予以穿刺抽液及对症治疗6天后，效果不佳，遂转入我院进一步治疗。我院门诊胸部CT示：心包及双侧胸腔积液，腹腔积液。遂以“①多浆膜腔积液性质待查：结核？肿瘤？其他？②肺部感染”收住院。患者起病以来，精神、食欲及睡眠欠佳，小便正常，便秘，体力较前下降，体质量下降约12 kg。患者既往史、个人史、婚育史及家族史无特殊，有吸烟史30年，20支/天，2019年7月已戒烟。

入院查体：多处(双侧膝关节、双手、乳晕、舌头)肤色较黑，指甲苍白，双侧颈部、腋下、腹股沟多发淋巴结肿大，质软、活动性良好、无粘连、无压痛。左肺呼吸音清晰，右下肺呼吸音低，未闻及明显干湿性啰音。右下肺叩诊浊音，左肺叩诊清音。全腹柔软，腹部膨隆，移动性浊音阳性，双下肢中度凹陷性水肿，双下肢肌肉萎缩，肌力IV级，四肢腱反射减弱。四肢感觉减弱、麻木，脑膜刺激征、双侧巴氏征均阴性。

入院后查腹水常规+生化LIGHT标准提示漏出液，送检“腹水”未见肿瘤细胞。抗可溶性抗原(extractable nuclear antigen，ENA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)、肺癌六项、氨基末端脑钠肽前体(N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP)等未见异常。血常规示白细胞2.99×109/L，红细胞3.37×1012/L，血红蛋白114 g/L，血小板180×109/L。甲状腺功能三项：游离三碘甲状腺原氨酸1.49 pmol/L↓，游离甲状腺素10.03 pmol/L↓，促甲状腺素6.624 uIU/mL↑。白蛋白32.9 g/L↓。血清蛋白电泳：白蛋白54.4%↓，α1球蛋白5.9%↑，β1球蛋白3.6%↓，γ球蛋白16.1%↑。血清轻链定量测定(κ+λ)：κ轻链1.840 g/L，λ轻链1.490 g/L，κ/λ 1.23↓。免疫固定电泳：血清电泳(electrophoresis，ELP)上β1区间有一条弱M蛋白带，为IgA-λ型。性激素一套：卵泡刺激素7.59 mIU/mL，促黄体生成素5.80 mIU/mL，垂体泌乳素10.53 ng/mL，睾酮0.20 ng/mL↓，雌二醇40 pg/mL，孕酮0.56 ng/mL。皮质醇(8Am)198.9 ng/mL，促肾上腺皮质激素56.5 pg/mL↑。

骨髓细胞学：髓象中浆细胞占9.5%，可见双核浆。骨髓免疫分型：淋巴细胞占总有核细胞的34.5%，T、B、NK亚群分布未见明显异常，未见明显轻链单克隆B细胞，未见CD4、CD8表达明显异常T细胞；可见2.2%的浆细胞，cKappa∶cLambda=0.37∶1；粒细胞比值减低，粒细胞发育未见明显异常。骨髓病理活检：苏木精-伊红染色法(hematoxylin-eosin staining，HE)及过碘酸雪夫氏染色(schiff periodic acid shiff，PAS)示送检骨髓增生较低下(30%)，粒红比例大致正常，粒系各阶段细胞可见，以中幼及下阶段细胞为主；红系各阶段细胞可见，以中晚幼红细胞为主；巨核细胞不少，分叶核为主；淋巴细胞、浆细胞易见，散在分布；可见较多含铁血黄素沉积；网状纤维染色(MF-0级)提示送检增生较低下，粒红巨三系细胞增生伴淋巴细胞、浆细胞易见。

右颈部淋巴结活检提示：淋巴结结构紊乱，被膜增厚，淋巴滤泡生发中心萎缩，套区清晰呈同心圆状，局部可见小血管长入，滤泡间区可见大量浆细胞，并可见较多增生的小血管，伴管壁玻璃样变性(见图1)，结合免疫组化结果考虑为(右颈部)淋巴结Castleman病(浆细胞型)。免疫组化结果：CD3(滤泡间区+)，CD20(滤泡+)，CD21(滤泡+)，Ki-67(LI约5%～10%)，CD10(萎缩生发中心+)，Bcl-2(+)，BcL-6(萎缩生化中心+)，CD34(血管+)，CD138(+)，CD38(+)，CD5(滤泡间区+)，SOX-11(-)，Cyclin D1(-)，IgG(+)，IgG4(+)，lambda(+)，kappa(+)，HHV8(-)。分子病理结果：EBER-CISH(-)。周围神经肌电图提示：上下肢周围神经损害(感觉、运动纤维均受累，脱髓鞘损害并继发性轴索损害)。

注：Castleman病浆细胞型(HE染色，40×)图1 右颈部淋巴结活检病理结果

多学科会诊后考虑诊断：①肌电图提示四肢周围神经损害，诊断为多发性周围神经病；②根据淋巴结活检可诊断为Castleman病，一种原因未明的反应性淋巴组织增生性疾病；③根据甲状腺功能可诊断亚临床甲状腺功能减退；④免疫固定电泳可见M蛋白；⑤追问患者病史，自诉近一年来性欲减退，根据睾酮水平降低，可考虑为性腺功能减退。综上考虑诊断为POEMS综合征Castleman病。

治疗转归：患者明确诊断后转入血液内科，分别于6月4日、6月28日行BP方案化疗，具体方案为(硼替佐美2.0 mg d 1、4、8、11皮下注射+地塞米松20 mg d 1、2、4、5、8、11、12)，7月30日调整为(硼替佐美2.0 mg d 1皮下注射+地塞米松20 mg d 1、2)，同时辅以营养神经、护胃及对症治疗。电话回访至今，患者自觉腹胀、气促、水肿较前好转，精神食欲较前明显好转。

2 讨论

POEMS综合征是一种浆细胞异常增殖性疾病，主要表现为多发性周围性神经病(polygneuropathy)、脏器肿大(orga-nomegaly)、内分泌病(endocrinopathy)、M蛋白(M-protein)和皮肤改变(skin-changes)。1980年Bardwick将该疾病命名为POEMS综合征[1]，该病在我国的发病率为3/100万，男性发病率是女性的2.3倍，发病年龄为46.39±12.10岁[2]。

POEMS综合征的病因及发病机制尚不明确，考虑可能与以下几方面有关：①单克隆免疫球蛋白升高：浆细胞异常增殖并分泌M蛋白[3]，对机体多系统产生毒副反应，导致神经系统损伤、内分泌代谢紊乱、造血系统异常等。②血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)过表达：VEGF过表达可通过作用于VEGF165单体调控VEGF受体表达，调控血管内皮细胞增殖，促进血管通透性增加，导致多系统功能损害[4]。③前炎性细胞因子水平增高：前炎性细胞因子包括白细胞介素(interleukin, IL)-6、IL-2、IL-α、IL-1β、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)等，细胞因子介导机体发生炎症反应，造成神经损伤、脏器肿大、皮肤损害等POEMS综合征特征性表现[5-6]。④其他：基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)、病毒感染(如人疱疹病毒8、EB病毒等，其中人疱疹病毒8与Castleman病发病相关)、有害环境因素等可能参与POEMS综合征的发生[7-8]。

当同时符合以下2条强制标准、至少1条主要标准、至少1条次要标准，POEMS综合征的诊断即可成立[1]。强制标准包括：合并多发性周围神经病、单克隆免疫球蛋白或单克隆浆细胞增生；主要标准包括：硬化性骨病、Castleman病、VEGF水平升高>2 000 pg/ml ；次要标准包括：器官肿大、水肿、内分泌病变、皮肤改变、血小板增多或红细胞增多、视乳头水肿。该患者符合两条必需标准，1条主要标准及多条次要标准(见表1)，因此符合POEMS综合征的诊断。

表1 诊断标准及本例患者表现

POEMS综合征的鉴别诊断：①慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, CIDP)：CIDP是以周围神经近端慢性脱髓鞘为主的自身免疫性周围神经病，二者均出现运动感觉异常，可通过与其他系统并发症状、血清蛋白电泳、骨髓穿刺等加以鉴别[1]。②结缔组织病：也可出现皮肤改变、神经系统损害、血液系统及免疫异常等多系统功能异常，但脏器肿大及M蛋白少见。③多发性骨髓瘤：多发性骨髓瘤(multiple myeloma)是一种浆细胞恶性增殖性疾病，主要表现为经典的四联征：血钙升高、肾功能不全、贫血、骨痛，可能合并有感觉异常、肝脾大、淋巴结肿大等。本病患者常因合并肾功能异常、贫血、骨痛等表现就诊，且发病年龄较晚，周围淋巴结肿大较少，行骨髓及淋巴结活检可进行诊断。本病亦需与吉兰巴雷综合征、肾炎、肝硬化、甲状腺功能减退、心力衰竭等疾病鉴别[8]。

POEMS综合征目前无标准的治疗方法，单发的浆细胞瘤可行化疗或手术治疗，多发的病变则以综合治疗为主，类固醇激素、烷化剂、大剂量静脉滴注免疫球蛋白、抗VEGF(贝伐单抗)、免疫调节剂(沙利度胺)、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)、自体干细胞移植[9-12]等，其中自体干细胞移植疗效最好，总有效率超过90%。