认知改善计划——脑健康服务用户手册（第5部分）

译者：王瑞青，李文博，郑华光，3，王拥军，3，4，5

1 背景

健忘是老年人最常见的担忧之一。虽然部分研究对象对自己的认知功能感到满意，只是单纯关心如何保持认知功能（健康焦虑症），但也有一些研究对象在缺乏认知功能损害的客观证据的情况下，主观上认为自己的认知能力下降（主观认知下降）。虽然主观认知下降没有被收录到精神疾病诊断标准-Ⅴ或国际疾病和健康问题统计分类-11中，但主观认知下降在临床实践中客观存在。另外，研究者发现在客观认知障碍症状出现之前很长一段时间，就已经出现了神经退行性疾病的生物标志物，因此主观认知下降倡议工作组认为有必要建立该领域研究的标准。

到记忆诊所寻求帮助的患者很大一部分并没有得到过明确的建议，这部分人群对预防认知下降和痴呆干预的现实需求并未得到满足。事实上，多达40%的痴呆患者可以通过对可改变的因素（如心血管因素、抑郁、缺乏身体活动、社交孤立、教育）进行干预而预防，因此干预措施应针对认知功能未受损的个体，尤其是存在主观认知下降的人群。为了满足这一需求，我们设想创建脑健康服务（brain health services，BHSs）体系，这是一种具有特定任务的新的服务体系，其任务包括痴呆风险评估、痴呆风险沟通、降低痴呆风险和认知改善，并面对特定的社会挑战。

本综述汇总了评估改善认知干预措施的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），改善认知的干预措施通常是短期（数周、数月）的，包括认知、心理或身体锻炼（cognitive，mental，or physical training，CMPT）、非侵入性脑刺激（non-invasive brain stimulations，NIBS）、药物和营养。

我们的目标是在可能情况下，根据推荐、评估、发展和评价等级（grades of recommendation，assessment，development，and evaluation，GRADE）方法制定“可操作性”的临床建议。

1.1 认知、心理或身体锻炼

本文对CMPT的界定为任何对认知有潜在影响的训练，包括认知干预、身体活动和心理训练，例如正念冥想等。

近期发表的一篇系统综述和一项meta分析针对主观认知下降人群的多种改善认知干预措施进行了分析，结果显示干预措施不仅可改善认知，对幸福感和生活质量都有积极的影响。Smart等（2017年）回顾了9项研究（主要是RCT），这些研究涉及各种非药物干预对55岁以上个体主观认知下降的影响，尽管纳入研究的设计和质量存在很大的异质性，但结果显示干预措施对预后有积极的影响，只是总体效应量很小（效应量=0.22，最高密度区间为0.01～0.51），如果仅考虑认知干预（包括正念冥想），效应就会增加（效应量=0.37，最高密度区间为0.06～0.71）。Bhome等（2018年）分析了20项非药物和药物干预研究，证明认知训练能轻度改善客观认知。相比之下，心理干预（如心理教育、正念冥想）可显著提高个体的幸福感，但不能改善元认知或其他认知表现。

1.1.1 认知干预和体育锻炼

认知干预是刺激大脑可塑性的有力手段，它不仅对行为有影响，对大脑也有影响。认知干预主要有两种：恢复性（重复练习）和补偿性（策略学习）（表1）。它们都意味着训练特定的认知功能。不过，恢复性计划是针对认知功能障碍的，旨在通过反复练习来改善认知；补偿性计划旨在改善功能受损，依靠未受损的功能，并使用策略或元认知技能，通过替代途径进行代偿。

表1 认知、心理或身体锻炼干预措施

体育锻炼干预是一种结构化的、重复性的体育锻炼项目，有氧运动通常是其中的重要组成部分，可结合其他认知训练，也可单独进行。研究表明，运动可以改善脑组织，尤其是海马体，并且可以提高脑源性神经营养因子的水平。

1.1.2 正念冥想

冥想是指一系列情感和注意力调节训练的练习，包括不同的方式，如集中注意力、不加评判的觉察和慈爱冥想，目前已经有几项以正念为基础的治疗方案被开发用于医疗保健，其中第一个是Jon Kabat-Zinn开发的正念减压项目。以冥想为基础的干预计划，通常结合了每周一次的教练指导课程和每日在家的练习，有时要结合一天的强化练习。典型的冥想练习课程需要在安静的环境中静坐，把注意力放在呼吸上，轻松的呼吸。每当思绪开始游离时，轻松地重新关注呼吸，不需要做出任何评判。每个阶段可以组合不同类型的冥想练习，这些练习都与不同的目标有关，如增加注意力调节的技能，提高元认知能力及同理心和博爱的能力。目前多数研究中的干预措施是持续8周的正念干预，近期也已经开发了更长时间的干预措施。

1.2 非侵入性脑刺激

NIBS包括不同的方法，旨在诱导大脑活动瞬时变化以及随后的行为反应的变化。最常用的NIBS技术是重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）和低强度经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）。虽然这两种方法是通过不同的方式影响神经元状态（图1），但都是通过诱导来调节神经活动。基本机制是突触传递的增强或抑制，从而导致特定皮质区活动的改变和大脑区域之间功能连接的改变。

图1 NIBS方法

1.3 药物

衰老的过程会降低脑血流量，突触的可塑性也会下降，这可能会导致脑萎缩和功能丧失。由于衰老也伴随着神经递质功能的障碍，因此有必要评估认知增强药物[增强认知药物（cognitive enhancement drugs，CED）或智能药物）在主观认知下降人群和认知未受损的老年受试者中的安全性和有效性。这种治疗方法的目的是促使神经递质活性改变来补偿与衰老相关的轻度认知和行为变化。

2 方法

2.1 检索策略和选择标准

我们采用系统的方法检索了有关CMPT干预措施的文献。检索策略中没有对CMPT干预的术语进行限制。这些干预措施可以是单独的，也可以是综合的，研究设计存在很高的异质性。我们将这些干预措施按照重复练习（包括正念冥想、注意力训练、执行功能或记忆力训练），策略学习（包括心理教育、认知策略学习）和体育锻炼进行区分，以更好地区分它们对预后的影响，并保持统计学上的严谨性。

简而言之，我们采用了两种研究方法，一种是使用既往的系统性回顾，另一种是对最近发表的文献进行回顾。只有两篇关于主观认知下降的系统回顾使用了Jessen在2014年提出的清晰的概念框架。

两篇回顾文献纳入了29项研究，根据筛查标准细节，排除了其中的12项。对于最近（2017年10月-2020年6月）的研究，我们使用了与Bhome等（2018年）的研究相似但限制较少的术语，涵盖了多种类型的干预措施。最终通过GRADE分级共对22篇文献进行了分析，其中17篇来自既往的系统回顾，5篇是近期发表的文献。

同CMPT干预一样，关于NIBS和药物干预的研究也采用了相同的文献综述方法。由于这些技术针对主观认知下降人群的研究很少（如只有3篇关于NIBS的文献，没有关于药物的文献），因此也没有对之进行GRADE分析。

2.2 GRADE和成效评估

GRADE分析旨在为临床医师制定基于结构化和明确的证据质量评级方法的指南。

GRADE分析由两位经验丰富的神经心理学家，遵循Guyatt等和Gradepro.com网站上描述的方法完成。从研究的偏倚风险、异质性、间接性、精确性、发表偏倚等几个维度进行评价。根据Guyatt等的研究，偏倚风险分为分配隐瞒、盲法、无选择性报告、有治疗意图几个方面。

为了选择我们的结果，我们确定了任何可以通过干预来解决的可操作领域，这些领域对我们的目标人群（主观认知下降受试者）的生活有潜在影响。我们选择了与痴呆前综合征相关的认知领域，并对干预措施（主观记忆客观记忆、元记忆、执行功能和注意力、整体认知），近端和远端转移以及日常生活的改善进行了研究。此外，我们选择了对干预成功和（或）认知衰退有影响的3个非认知领域进行分析：动机、情绪和生活质量。

2.3 统计

为了获得更多关于具体干预措施对预后的影响的信息，在预后指标涉及的研究超过5项时，额外进行系统综述和GRADE分析。由于多数数据是非正态分布的计量资料或分类变量，因此采用了非参数检验。采用Fisher精确检验分析干预措施与疗效的关系。采用Kruskal-Wallis分析探讨干预的剂量（干预的总小时数）和持续时间（持续的周数）与预后的关系（剂量-反应，持续时间-反应关系）。使用SPSS 26统计软件进行计算，以P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 认知、心理或身体锻炼

3.1.1 干预对特定认知功能（主观记忆、客观记忆、元记忆、执行功能/注意力）的影响

有12项RCT将主观记忆作为结局指标，18项RCT分析了客观记忆。研究的证据质量都很低（表2）。

15项RCT将执行功能/注意力作为结局，总体的证据的质量为中等（表3）。然而，有趣的是，除重复练习外，几乎所有干预类型的结果均不一致：6次重复练习干预超过8次改善执行功能和注意力的练习，其中包括一次正念冥想（表3）。

仅有4项研究涉及元记忆，但证据的质量较高（表2）。与对照组相比，所有研究都发现干预后元记忆有显著改善（重复练习——更具体地说是正念冥想和策略性学习，单独或结合心理教育）（表3）。

表2 针对主观认知下降人群CMPT研究的GRADE证据质量评级主观认知下降试验组和对照组的比较

表3 CMPT相关研究中干预的疗效

通过对认知功能干预效果的深入研究，发现除执行功能和注意力外，干预的类型通常与干预效果无关（表4）。干预的类型与参与者是否在执行功能/注意力任务上得到改善有显著的相关性。此外，干预的类型和客观记忆之间没有显著的联系。有趣的是，如果我们比较两种主要类型的干预，重复练习和策略学习，一个明显的差异是在策略学习干预之后客观记忆显著提升，但在重复练习之后却没有出现变化（表4）。定性地说，两项评估正念冥想的研究都发现主观记忆有显著改善，而两项以身体锻炼作为单独干预的研究都显示客观记忆得到了显著改善。

在针对这些结果的研究中，干预类型的有效性与干预剂量或持续时间之间没有相关性（表4）。

3.1.2 扩展到对其他/更多的认知功能和日常生活（整体认知、转移和一般情况）的影响

有6项RCT涉及整体认知功能，包括8项干预措施，证据质量中等（表2）。4项RCT将近端或远端转移作为一项结局指标，证据质量较低，4项RCT关注整体日常生活的改善情况，研究证据为中等质量（表2）。

在整体认知方面，疗效与干预类型、剂量或持续时间无关（表4）。定性来说，多数研究显示干预对转移和整体日常生活方面都有显著的影响。2项评估体育锻炼的研究都发现受试者的整体认知也有显著的改善。

3.1.3 对非认知领域（情绪、生活质量、动机）的影响

12项RCT以情绪或生活质量作为结局指标，4项研究将动机作为结局指标，这些研究的证据质量都较低（表2）。

未能证明干预措施与其对情绪/生活质量的疗效之间的存在相关性。只有3项研究发现有所改善，包括1项评估的是正念冥想。此外，结局指标的改善与干预的剂量或持续时间无关（表4）。

表4 CMPT研究的统计结果

由于将动机作为结果的研究很少，因此没有对效果、剂量或持续时间进行任何统计分析。然而，值得注意的是，所有针对动机的研究都发现了积极的结果（表3）。

3.2 非侵入性脑刺激

较多研究表明，通过NIBS与大脑活动的互动可以积极地影响患者在阿尔茨海默病时间线中的认知表现，可能减少症状性功能逐渐减退的影响。另一方面，NIBS在临床前期和健康老年人中维持认知功能的作用仍有待证实。

文献研究仅检索到了3篇原始文献，且其研究设计和主观认知下降的纳入标准均具有高度异质性。总体而言，这些结果初步提供了令人鼓舞的证据，证明NIBS在减少记忆问题和提高长期的情景记忆方面具有潜在作用。尽管缺乏关于主观认知下降的证据，但过去几年的文献表明，NIBS是在老年人群中维持认知功能的一种有潜能的技术。因此，我们分析了多疗程干预的证据，因为它们可以提供关于NIBS在改善或维持认知健康方面治疗效果的直接证据（表3）。虽然部分研究显示多次NIBS治疗并无获益，但多数研究表明，重复的NIBS治疗对改善老年人的情景记忆和工作记忆都有积极的影响，这种影响在部分案例中具有长期效果，并与神经水平的显著变化有关。在现有文献中，前额叶皮层是最常见的刺激区域，其次是额叶其他部位和颞顶区域。

3.3 药物

对健康的老年受试者使用乙酰胆碱酯酶抑制剂和美金刚的研究结果从认知改善到没有变化到甚至认知恶化不等，差异很大。单次和多次兴奋剂（莫达非尼和哌醋甲酯）治疗和作用于多巴胺的药物（左旋多巴、托卡酮、普拉克索）的研究结果也不相同。传统的和新型的抗抑郁药物的研究主要针对晚年抑郁症（late-life depression，LLD），LLD发生在大约30% 的老年人群中，并与认知障碍有关。目前支持该治疗策略的证据有限，尚无定论，并且难以转化为临床实践。目前，没有证据表明认知增强药物在主观认知下降人群中有积极作用，多数研究是针对健康的年轻人群或精神病患者人群，而且主要使用单剂量，没有长期治疗的评估。

草药提取物，特别是人参、银杏叶和假马齿苋，是抗衰老的畅销药。虽然几个世纪以来一直被用于认知改善和其他适应证，但完全没有草药产品对主观认知下降个体有益的证据。2项小型研究提示，假马齿苋对有记忆主诉的个体的记忆功能的某些方面或注意力测试有潜在的影响，但仍需要进一步证实。在健康受试者中，人参在工作记忆和反应时间方面有一些改善的效果，但证据级别较差，结果未被重复，因此结论并不可靠。一项研究表明，银杏叶提取物可能会改善注意力和反应时间，对其他认知领域没有影响。不过，目前尚无令人信服的证据证实短期或长期应用银杏叶提取物可改善健康人的记忆、执行功能和注意力。

4 讨论

考虑到神经退行性疾病的病理学改变在症状出现前几十年可能就开始了，这项工作的主要目的是严格评价技术，并提出关于提高主观认知下降患者认知能力的可行性临床建议。

4.1 认知、心理和身体锻炼

系统综述显示，对主观认知下降个体进行CMPT干预的结果是阳性的并具有临床意义。基于GRADE，我们发现有高质量的证据表明CMPT可改善元记忆；中等质量的证据表明CMPT可改善执行功能、注意力和整体认知。此外，我们发现中等质量的证据表明CMPT的效果可以外延到日常生活功能领域。最后，我们发现低质量的证据表明CMPT可改善客观记忆、主观记忆、动机、情绪和生活质量以及其他认知功能。

鉴于相关研究设计和CMPT在形式、剂量和持续时间方面的异质性，有必要进行进一步的研究。通过观察不同干预措施的影响，我们发现学习策略能有效提高客观记忆，而反复练习则能提高注意力和执行功能。事实上，尽管研究将干预分开分析，但在临床环境中综合使用不同的技术更为合适：根据个人需要，包括学习策略和反复练习，以及其他方法（如正念冥想和体能训练）。

只有2项RCT对主观认知下降人群进行了正念干预，结果显示主观记忆、元记忆、情绪、幸福感和生活质量具有定性的有效性。这些对认知和心理情感的作用，和在具有更广泛多样性人群（年龄、病理）中的研究结果一致。由于抑郁是导致认知下降的主要因素之一，正念，不论是单独应用还是与其他技术相结合，都是一种值得关注的干预手段。总之，基于正念的干预措施是一种潜在的可增强主观认知下降个体认知能力的训练方式。

不过仍需要更大样本量、更长时间随访以及主动和被动对照组的RCT来进一步探索。需要注意的是，冥想干预措施很难定量和说明，这可以通过使用康复治疗规范框架等方法加以改进。

反复训练和策略性学习对结果的改善明显优于体育锻炼，这并不意味着后者对这些成果没有影响。两种研究都提示单独的体育锻炼干预可以显著改善客观记忆和整体认知能力。

不过，研究的一个局限性是只在一个数据库（Pubmed）中检索文献，可能造成研究结果的局限。另外，综述中的部分文献是在引入Jessen标准之前发表的，纳入的主观认知下降者中可能存在认知障碍患者。我们通过GRADE分析来纠正这一局限性（偏倚风险）。

4.2 非侵入性脑刺激

目前的总体证据表明，结合多个疗程NIBS和认知训练的干预可能会在老年人的认知和功能独立性方面带来临床上有意义的改善。然而，不同研究在刺激强度、持续时间、疗程次数以及认知预后方面的高度异质性，阻碍了对研究结果的比较以及确定最有潜力的参数设置。到目前为止，NIBS主要采用“一刀切”的方法。然而，NIBS可以通过突触强度的稳定下降调节组织未受损但功能下降的区域，从这个观点出发，每项旨在提高认知能力的训练都必须考虑到认知效能的水平和被刺激网络的神经活动。因此，NIBS应该是在神经元发生明显损失之前应用才能发挥其最大潜力，对于独特的个体，应基于个体解剖精确设定刺激的剂量，采用单通道刺激。此外，个人特征，如人口统计学和生物变量在调节NIBS功效方面的作用还有待探索。

此外，需要进行关于痴呆高危患者［如载脂蛋白E ε4（apolipoprotein E ε4，APOE ε4）基因携带者、临床前AD、通过较好的标准筛出的主观认知下降者］的设计更为合理、更大样本量、更长时间的试验，来解决在NIBS和认知康复相结合以延缓或防止症状出现方面尚未解决的问题。总的来说，应该评估NIBS作为辅助治疗在上述所有精准医疗措施中的确切贡献。尽管rTMS的应用取得了令人鼓舞的成果，但其缺乏便携性、使用复杂和成本高，限制了其在BHSs中的应用。从这个意义上说，基于 tDCS的神经调节似乎有更高的潜力，因为仪器的成本低，禁忌少，具有良好的安全记录，便携方便，并且易于实施，在临床环境中易于与其他任务协同。

4.3 药物

经过对药物，包括主要的认知增强药物（CED或智能药物、乙酰胆碱酯酶抑制剂、美金刚、抗抑郁药）和草药提取物（人参、银杏叶和假马齿苋）对主观认知下降认知和健康个体的影响的分析，结果认为没有确切的证据支持推荐采用认知增强药物或草药提取物治疗主观认知下降或健康焦虑症。

未来的药物研究需要注意反应的个体差异性，改进测试仪器以减少天花板效应，并结合神经影像学和遗传生物标志物以优化对治疗反应的预测。

草药提取物在改善认知的获益和风险评估一般是安全的，但仍然具有挑战性，因为存在各种类型的制剂、剂量、持续时间和给药类型，多种活性成分可能影响许多参与神经行为过程的神经元、代谢和激素系统。此外，大多数研究因为设计不良和方法不同，结果差异较大甚至互相矛盾。此外，草药提取物的作用较小，并且可能对情境和动机因素非常敏感。

5 结论

目前对主观认知下降人群认知增强技术的研究显示了令人鼓舞的结果。尽管对药物和NIBS的作用进行建议还为时过早，但特定专用的CMPT似乎对认知和相关领域都有阳性作用，因此建议使用。此外，CMPT，包括正念冥想，是可关注的方法，因为其一般无不良反应、经济且易于在临床面对面实施和使用虚拟工具实施，其较好的可行性和可获得性可以减少治疗在整体人群的不公平。