中性粒细胞与淋巴细胞比值和进展性缺血性卒中的关系研究

2022-04-06张芯蕾张顺清张亚玲王妍妍郭雅聪

中国卒中杂志 2022年3期

张芯蕾，张顺清，张亚玲，王妍妍，郭雅聪

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常见的脑血管病，占全部卒中的60%～80%[1]，而进展性缺血性卒中（progressive ischemic stroke，PIS）占AIS的20%～40%[2]，其致残率、死亡率均高于非进展性缺血性卒中。PIS的发病机制及病因较为复杂，临床急需简便、有效的预测指标对AIS进行危险分级，并对其进行干预，从而改善患者的预后。目前研究显示，中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophils to lymphocytes ratio，NLR）可能是加重卒中后脑损伤的新的炎症指标[3]，但国内外关于NLR与PIS的关系研究较少。本研究通过对PIS影响因素的分析，探讨NLR对PIS的影响，以期发现临床易得且能早期预测PIS的指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究为前瞻性研究，连续性纳入濮阳市人民医院2019年4月-2020年11月符合诊断标准的AIS患者作为研究对象，所有患者病因分型限定为大动脉粥样硬化型或小动脉闭塞型。本研究通过濮阳市人民医院伦理委员会批准（文件编号：IEC-2019-E-03-003）。

纳入标准：①符合中华医学会神经病学分会制定的AIS诊断标准[4]：急性发病；存在局灶性或完全性神经功能缺损；影像学检查有明确责任病灶或症状/体征持续存在；病因除外非血管性；头颅CT或MRI排除脑出血。②年龄范围18～85岁。③首次发病且发病时间＜24 h。④TOAST分型为大动脉粥样硬化型或小动脉闭塞型。⑤患者或家属同意参与研究并签署知情同意书。

排除标准：①TIA、出血性卒中、梗死后出血转化以及动静脉溶栓治疗者；②颅脑外伤、肿瘤及手术后或计划手术者；③心源性、不明原因或其他少见原因所致的脑梗死；④患有其他系统恶性肿瘤或严重器官衰竭者；⑤意识障碍或不能配合评估者；⑥住院不足24 h或临床资料不全者。

1.2 资料采集及定义所有患者入院当天记录基线资料，包括性别、年龄、入院NIHSS、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史、冠心病病史。次日清晨采集空腹静脉血检验以下指标：血脂、血糖、Hcy、中性粒细胞计数（neutrophilic granulocyte count，NEUT）、淋巴细胞计数（lymphocyte granulocyte count，LYM）、CRP等，计算NLR。NLR计算公式：中性粒细胞/淋巴细胞。

血管危险因素：吸烟为吸烟量≥10支/日，时间≥1年[5]；饮酒史：啤酒＞750 mL/d或白酒＞10 mL/d，持续时间年≥1年[5]；高血压病史：既往诊断为高血压和（或）口服降压药[6]；糖尿病病史：既往诊断为糖尿病和（或）口服降糖药物[7]；冠心病病史：既往为诊断冠心病和（或）口服药物治疗[8]。

1.3 影像学检查入院48 h内完成影像学检查，包括颈动脉彩超、MRA或CTA，评估颈部及颅内血管情况。

颈部彩超评价颈动脉斑块及性质，稳定斑块指斑块光滑，形态规则，呈中等或强回声；不稳定斑块斑块指斑块粗糙，形态不规则，呈低回声[9]。

MRA或CTA评价血管最狭窄处的程度：狭窄程度（%）=（1-狭窄处直径狭窄/远端正常直径）×100%，狭窄程度＜50%为轻度狭窄，50%～69%为中度狭窄，70%～99%为重度狭窄，100%诊断为闭塞，其中血管闭塞归为血管中-重度狭窄[10]。

1.4 随访发病3个月后采用门诊就诊与电话结合方式进行随访，对患者进行mRS评分，0～2分为预后良好，3～6分为预后不良。

1.5 分组与比较 PIS诊断标准[11]：发病后虽经常规治疗，但在1周内神经功能缺损仍呈进行性或阶梯式进展，NIHSS较入院时进展前增加2分或以上。根据是否诊断为PIS分为PIS组和非进展性缺血性卒中（non-progressive ischemic stroke，NPIS）组。比较两组的基线资料、实验室检查、颈动脉斑块特点、血管狭窄程度以及3个月预后情况。采用多因素分析判断PIS的影响因素。

1.6 统计学方法使用SPSS 26.0统计软件分析数据，计量资料符合正态分布用表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布以M（P25～P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU秩和检验。计数资料用例数（%）表示，组间比较采用χ2检验。将单因素分析中差异有统计学意义的指标纳入logistic回归方程作为自变量，是否为PIS为因变量（PIS=1，NPIS=0），分析PIS的影响因素。对独立影响因素进行ROC曲线分析，确定最佳临界值和AUC，采用MedCalc 19.0统计软件，进行指标间AUC的比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况研究共纳入227例患者，排除失访病例7例、资料不全4例，最终纳入216例，年龄范围18～85岁，平均66.1±12.2岁。PIS组98例，男性60例（61.2%），女性38例（38.7%）；NPIS组118例，男性66例（55.9%），女性52例（44.1%）。

2.2 单因素分析 PIS组高血压病史、糖尿病病史、血管中-重度狭窄比例显著高于NPIS组，空腹血糖、Hcy、NEUT、NLR、CRP水平高于NPIS组，LYM水平低于NPIS组（表1）。

表1 两组患者临床资料单因素分析

2.3 多因素分析多因素logistic回归分析结果显示，糖尿病病史、空腹血糖、NEUT、NLR、CRP、血管中-重度狭窄为PIS的独立危险因素（表2）。

表2 PIS影响因素的多因素logistic回归分析

2.4 独立影响因素对PIS的预测价值 ROC曲线结果显示，空腹血糖、NEUT、NLR和CRP预测PIS的AUC分别为0.722、0.808、0.822和0.750。NLR的AUC高于空腹血糖（P=0.025），其余各指标的AUC差异均无统计学意义。NLR预测PIS的最佳临界值为3.16，敏感度为79.4%，特异度为78.4%，诊断PIS的效能最佳（图1、表3～4）。

表3 空腹血糖、NEUT、NLR、CRP对PIS的诊断效能

2.5 3 个月预后情况发病3个月随访，PIS组mRS为2.0（1.0～3.0）分，NPIS组为1.0（0.0～1.0）分，差异有统计学意义（P＜0.001）；PIS组预后良好63例（64.29%），NPIS组预后良好115例（97.46%），PIS组预后良好率显著低于NPIS组（P＜0.001）。

3 讨论

神经炎症参与AIS的发生发展，在缺血性脑组织继发性损伤方面起着重要作用。NLR是NEUT和LYM的复合标记，是炎症反应的重要参数指标[12]。研究发现，AIS发生后，中性粒细胞是首先进入坏死脑组织的免疫细胞，其通过迁移方式进入缺血半暗带，并释放大量的黏附分子，诱发血管痉挛，减慢血流，造成血管阻塞，进一步加重脑组织的缺血坏死[13-15]。同时中性粒细胞通过释放基质金属蛋白酶使血脑屏障进一步破坏，产生活性氧和活性氮，加速神经细胞的死亡，从而加重神经功能缺损[16-17]。NLR升高提示炎症反应增强。本研究结果表明，PIS组NLR水平较NPIS组高，NLR是PIS的独立危险因素，考虑可能与NEUT升高导致炎症反应增强，加重脑损伤有关。另外，本研究3个月后的随访发现，PIS组患者的神经功能障碍及不良预后风险明显高于NPIS组。

CRP与早期神经功能恶化和脑损伤程度密切相关。高水平CRP被认为是缺血性卒中的潜在危险因素[18]。同时有研究者认为CRP与卒中后患者死亡有关[19]。本研究显示CRP是PIS的独立危险因素，ROC分析中CRP预测PIS的AUC与NLR相近，均为较好的预测PIS的指标。有研究结果显示PIS的发生与高血糖有关，可能机制为高血糖可以促进动脉粥样硬化、增加血小板黏附性，使血液中纤维蛋白含量增多，进而加重缺血性卒中的发生发展[20]。本研究表明，高血糖水平是PIS的危险因素，与既往研究结果相似。另外，研究者发现血管中-重度狭窄可以导致动脉灌注压降低，血流速度减慢，加重神经细胞损伤甚至死亡[21]。本研究结果也显示血管中-重度狭窄是PIS发生的危险因素。

综上所述，PIS的发病与NLR密切相关，NLR作为一种价廉易得的生物检验指标，可作为早期PIS临床预警的参考指标。临床工作中，当NLR＞3.16时，应及时进行医患有效的沟通，同时给予积极有效的临床干预措施，以更大程度地改善患者预后。

本研究尚存在以下不足：第一，本研究的样本量较小，可能造成结果偏倚；第二，本研究的随访时间较短，未进行NLR对PIS预后影响的研究；第三，本研究没有对NLR影响PIS发病的机制进行探索，无法更加科学地评价二者之间的关系。后续应开展更大样本量、代表性更广泛、更长随访时间的多维度研究来进一步探索PIS发生、发展及预后的相关因素。