1例因感染性心内膜炎行心脏瓣膜置换术后患者华法林抗凝治疗的个体化药学监护

毕莹 李静

摘 要 目的：探讨感染性心内膜炎患者心脏瓣膜置换术后抗凝治疗的个体化药学监护思路和要点。方法：临床药师参与1例因感染性心内膜炎行心脏瓣膜置换术后患者的华法林抗凝治疗。结果：患者使用华法林抗凝期间INR异常波动，临床药师评估了患者手术后的用药、食物等多种因素对INR的影响，并结合基因检测结果给出用药方案调整建议，患者经个体化剂量调整后INR达标，无明显不良反应。结论：华法林的抗凝作用受诸多因素影响，尤其是对因感染性心内膜炎行心脏瓣膜置换术后患者，需要做好个体化的药学监护，保障患者用药有效和安全。

关键词 华法林 药物相互作用 基因多态性 心脏瓣膜置换术

中图分类号：R973.2； R654.2 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2022）05-0073-04

引用本文 毕莹， 李静. 1例因感染性心内膜炎行心脏瓣膜置换术后患者华法林抗凝治疗的个体化药学监护[J]. 上海医药， 2022， 43（5）： 73-76.

Individualized pharmaceutical care of warfarin anticoagulant therapy in a patient undergoing cardiac valve replacement for infective endocarditis

BI Ying1，2，LI Jing1

（1. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Nanchang Hongdu Hospital of TCM， Nanchang 330006， China）

ABSTRACT Objective： To explore the idea and key points of individualized pharmaceutical care of a patient undergoing anticoagulation therapy after heart valve replacement due to infective endocarditis. Methods： Clinical pharmacists participated in anticoagulation treatment of a patient with infective endocarditis after heart valve replacement. Results： INR of the patient fluctuated frequently during warfarin anticoagulation treatment. Clinical pharmacists evaluated various factors such as medication， food and so on， which may affect INR after operation. The clinical pharmacists gave suggestions for drug regimen adjustment when considering the results of gene detection. After individual dose adjustment， INR rose to standard without adverse reactions. Conclusion： The anticoagulant effect of warfarin is affected by many factors， especially for patients with infective endocarditis after heart valve replacement， individualized pharmaceutical care is needed to ensure the effectiveness and safety of anticoagulant therapy.

KEy WORDS warfarin； drug interaction； gene polymorphism； cardiac valve replacement

人工心臟瓣膜置换术后最常见的并发症是血栓栓塞，华法林作为最常用的口服抗凝药被广泛应用于血栓栓塞的预防，但由于其抗凝作用易受其他药物、食物、遗传、年龄、体重、疾病、环境等因素影响，因此用药剂量需个体化调整。本研究对一例因感染性心内膜炎行心脏瓣膜置换术后患者行华法林抗凝治疗期间国际标准化比值（international normalized ratio，INR）异常波动的原因进行分析，并结合基因及临床因素对华法林剂量进行调整，为临床实施个体化药学监护提供参考。

患者男性，66岁，身高178 cm，体重76 kg。2月余前因反复发热多次就诊，诊断为感染性心内膜炎，经抗感染治疗后体温正常，随访超声心动图示肥厚型心肌病；二尖瓣重度反流伴穿孔可能；主动脉瓣赘生物形成可能，于心外科行二尖瓣生物瓣置换术和主动脉瓣生物瓣置换术。术后根据病情予生理盐水（NS）250 mL+万古霉素0.5 g q8h ivgtt、NS 100 mL+丙帕他莫2 g bid ivgtt、NS 100 mL+兰索拉唑30 mg qd ivgtt、呋塞米20 mg qd iv、螺内酯20 mg qd po、甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg qd iv、其他对症支持治疗等。抗凝方案为华法林，给予负荷剂量后根据INR调整剂量（图1）。瓣膜置换术后第4～7天，华法林1.5 mg qd po，INR控制在1.86～2.08。瓣膜置换术后第7天，因Ⅲ度房室传导阻滞，行埋藏式起搏器植入。瓣膜置换术后第8天血常规示白细胞计数（WBC） 13.90×109/L、中性粒细胞（N）% 82.8%，万古霉素调整为1 g q12h ivgtt。瓣膜置换术后第10天，患者生命体征平稳转入心内科治疗。既往有肥厚型心肌病病史。否认高血压、糖尿病等病史。否认吸烟、喝酒等不良嗜好。

体格检查示：体温36.8 ℃，呼吸18次/min，血压113/64 mmHg。神志清晰，精神尚可，双肺叩诊清音，听诊呼吸音清。心前区无隆起，心界不大，心率69次/min，胸骨左缘3、4肋间可闻及收缩期杂音。无其他阳性体征。

实验室检查示：WBC 10.32×109/L，N% 75%，尿素6.9 mmol/L，肌酐94 mmol/L，尿酸491 mmol/L，N端腦钠肽前体（NT-proBNP）1 509 pg/mL，INR 1.62，肝功能未见异常。

诊断：感染性心内膜炎性赘生物，肥厚型心肌病，Ⅲ度房室传导阻滞，主动脉瓣+二尖瓣置换术+永久起搏器植入术后。

转入心内科后继续予华法林2.25 mg qd抗凝、万古霉素1 g q12h ivgtt抗感染，以及螺内酯、呋塞米、雷贝拉唑、美托洛尔、曲美他嗪等治疗。瓣膜置换术后第13天INR为1.30。患者诉转入心内科病房后饮食中绿叶蔬菜、水果等比重加大。临床药师建议华法林3 mg、2.25 mg交替服用，嘱患者在维持饮食相对平衡的前提下，注意各种食物的稳定摄入。瓣膜置换术后第17天WBC 4.99×109/L，N% 60%；万古霉素谷浓度为27 mg/L，INR 1.24。万古霉素减量为0.5 g q12h ivgtt。因患者转科前后INR异常波动，临床药师对患者转科前后用药史进行回顾和分析后，建议先增加华法林剂量至3 mg qd，并加用低分子肝素至INR达标，同时为全面评估患者个体因素对抗凝作用的影响及估测维持剂量，建议行华法林基因检测。瓣膜置换术后第26天，INR 1.48，华法林基因检测结果为CYP2C9*1/*1（强代谢型）、VKORC1-1639 AG（中敏型）、VKORC1-1173 CT（中敏型），评估后建议华法林稳定剂量可增加至3.75 mg qd，根据INR和合并用药情况适时调整剂量。患者病情稳定，要求出院，嘱门诊继续监测调整。出院后电话随访，患者华法林剂量调整为3.75 mg qd，INR在1.9～2.5之间。

3.1 患者INR异常波动的原因

影响华法林抗凝效果的因素主要有：遗传因素及环境因素，后者主要包含药物、饮食、各种疾病状态等。该患者的营养状况、维生素K摄入量、心功能、感染等情况变化均可能影响华法林的抗凝。药物因素方面，有研究表明万古霉素与华法林合用时会影响凝血酶原时间，可使其作用增强44.6%[1]。但根据该患者万古霉素剂量调整和INR变化趋势发现，万古霉素自瓣膜置换术后第8天增加日剂量后INR并未随之升高，反而呈比较明显的下降趋势，当瓣膜置换术后第18天，万古霉素减量后INR的变化略有进一步下降趋势。综合评估考虑患者瓣膜置换术后至转科前可能还联用了其他增强华法林抗凝效果的药物，评估患者转科前后用药变化发现，患者瓣膜置换术后第4天到第7天使用了丙帕他莫，术后第5天至第8天使用了甲泼尼龙，术后第4天至术后第8天使用了兰索拉唑，这些药可能增强华法林的抗凝作用。而当停用这些药物后，华法林抗凝作用较原先减弱，INR逐渐降低。

丙帕他莫通过静脉进入人体后被血浆胆碱酯酶水解成游离态对乙酰氨基酚而发挥作用，代谢途径与对乙酰氨基酚相似。有病例报告显示，服用华法林的患者在对乙酰氨基酚暴露后INR出现短暂性升高，提示相互作用[2]。关于对乙酰氨基酚对华法林作用的影响机制，Gebauer等[3]提出对乙酰氨基酚增加INR的同时并没有改变华法林血药浓度，因此二者之间的相互作用可能是基于药效学基础。有研究表明[4]对乙酰氨基酚影响华法林疗效可能与其代谢产物N-乙酰-p-苯醌-亚胺（NAPQ1）有关。NAPQ1氧化维生素K-对苯二醌，即维生素K的活性来源。此外，NAPQI直接抑制维生素K依赖性羧化酶和维生素K环氧化物还原酶（VKOR）。因此，NAPQI可能在3个位点扰乱维生素K循环，增强华法林抗凝效应。一项荟萃分析显示，对乙酰氨基酚与华法林相互作用呈剂量相关性[5]。

甲泼尼龙也可能增强华法林的抗凝作用。在对32例患者的回顾性分析中[6]，长期使用华法林治疗的患者在同时使用泼尼松或甲泼尼龙治疗后其INR显著高于皮质激素开始治疗前的INR，其机制尚未明确，甲泼尼龙是一种甾体化合物，已报道包括胆固醇和植物甾醇的一些甾体化合物可影响NPC1L1（一种表达于肠道腔膜上的胆固醇摄取转运体）的表达和/或转运活性。体外实验表明，泼尼松龙可能抑制NPC1L1介导的维生素K1摄取，起到调节华法林抗凝作用[7]。另有研究认为皮质醇会短暂地提高血浆的pH，随之而来的碱化可能会减少华法林和蛋白质的结合，从而提高华法林的可用性[8]。

另外，华法林的R-华法林对映体主要由CYP2C19和CYP3A4代谢，一些药物如质子泵抑制剂可能通过CYP酶影响华法林的抗凝作用。患者转科前使用的兰索拉唑主要经CYP2C19和CYP3A4代谢，转科后使用雷贝拉唑主要为非酶代谢，少量经CYP2C19和CYP3A4代谢。针对心脏术后患者的研究发现，兰索拉唑（15 mg/d）和华法林同时使用，初始INR值要高于同时使用雷贝拉唑（10 mg/d）和华法林[9]。

该患者瓣膜置换术后给予负荷剂量华法林后INR上升迅速，之后即使华法林剂量减少，INR仍升高，药物因素方面不排除与丙帕他莫、甲泼尼龙、兰索拉唑和万古霉素的使用有关。随着停用丙帕他莫、甲泼尼龙、兰索拉唑，以及万古霉素减量后INR均有下降趋势。

3.2 华法林基因检测的意义

华法林是R和S对映体的外消旋混合物，S对映体的活性是R对映体的3～5倍。人体内代谢药物的主要酶是细胞色素P450（CYP）超级家族。其中CYP2C9在S-华法林的代谢和失活中起重要作用。野生型等位基因为CYP2C9*1，两个最常见的变异是CYP2C9*2等位基因及CYP2C9*3等位基因。CYP2C9变异等位基因与S-华法林代谢受损有关。对2 775例患者的数据进行系统回顾和meta分析发现CYP2C9*2可使华法林日均减少0.85 mg/d（0.60～1.11 mg），减少17%[10]。CYP2C9*3可使华法林日均减少1.92 mg/d（1.37～2.47 mg），减少37%。维生素K环氧化物还原酶复合物（VKORC1）是建立药物基因组学对华法林剂量影响的又一个重要发现。其负责将维生素K环氧化物转化成维生素K，这是维生素K再循环生理过程的限速步骤，也是华法林的主要治疗靶点。VKORC1有两种常见的等位基因：-1639A>G和-1173C>T。与AA型相比，AG、GG所需的华法林剂量增高[11]。在中国接受华法林治疗的患者中VKORC1 AA、AG和GG基因型分布分别占79.7%、17.6%和2.7%[12]，提示中国的患者使用华法林达目标范围需要更小剂量。研究表明CYP2C9基因和VKORC1是影响人体华法林药效及代谢的主要基因，这两位点的基因多态性与华法林个体剂量差异高度相关[13]。

根据该患者华法林基因检测结果及FDA说明书给出的CYP2C9和VKORC1-1639基因型推荐表，该患者华法林的治疗日剂量可达5～7 mg。而目前关于华法林剂量预测模型，以国际华法林药理学联盟（IWPC）建议的华法林剂量预测模型最为常用。经IWPC模型公式计算，该患者華法林推荐周剂量约为31.14 mg（平均日剂量约4.4 mg）。但鉴于大部分华法林遗传药理学研究是基于西方人群，有研究[14]将12种临床模型包括IWPC、Gage、Wen、Ohno、Huang等在中国心脏瓣膜置换术后患者中进行了验证，理想预测百分比最高的3个模型为Wen、Huang和Gage，经这三个模型预测该患者华法林稳定日剂量分别约为4.03 mg、3.81 mg和3.77 mg。考虑患者的疾病状况可能变化、患者合并用药的影响以及CYP2C9和VKORC1这两个基因的多态性仅占剂量需求变化的40%[15]，从安全性角度考虑华法林剂量宜增加为3.75 mg/d，并加强INR监测，适时调整剂量。出院后随访，该患者INR在合适范围，无不良事件发生。

心脏瓣膜置换术后合理抗凝及避免抗凝不当所致栓塞或出血对巩固瓣膜置换术后远期疗效至关重要。特别是合并感染等其他疾病时，术后管理过程中病情变化、药物使用品种和剂量调整较多，极易影响华法林的抗凝作用。对于接受任何可能与华法林有相互作用的药物治疗的患者，建议更频繁地监测INR，适时调整剂量。基因多态性评估可以解释部分个体对华法林剂量需求的变异性并帮助估测大致的剂量，但由于评估模型、评估资料等因素的限制以及患者的疾病、用药变化、饮食等因素的影响，因此在临床实践中需综合评估，提供个体化药学监护。

参考文献

[1] Angaran DM， Dias VC， Arom KV， et al. The comparative influence of prophylactic antibiotics on the prothrombin response to warfarin in the postoperative prosthetic cardiac valve patient. Cefamandole， cefazolin， vancomycin[J]. Ann Surg， 1987， 206（2）： 155-161.

[2] Bartle WR， Blakely JA. Potentiation of warfarin anticoagulation by acetaminophen[J]. JAMA. 1991， 265（10）： 1260.

[3] Gebauer MG， Nyfort-Hansen K， Henschke PJ， et al. Warfarin and acetaminophen interaction[J]. Pharmacotherapy， 2003， 23（1）： 109-112.

[4] Lopes RD， Horowitz JD， Garcia DA， et al. Warfarin and acetaminophen interaction： a summary of the evidence and biologic plausibility[J]. Blood， 2011， 118（24）： 6269-6273.

[5] Caldeira D， Costa J， Barra M， et al. How safe is acetaminophen use in patients treated with vitamin K antagonists？ A systematic review and meta-analysis[J]. Thromb Res， 2015， 135（1）： 58-61.

[6] Hazlewood KA， Fugate SE， Harrison DL. Effect of oral corticosteroids on chronic warfarin therapy[J]. Ann Pharmacother， 2006， 40（12）： 2101-2106.

[7] Ito SM， Yamanashi Y， Takada T， et al. Clinical importance of drug-drug interaction between warfarin and prednisolone and its potential mechanism in relation to the Niemann-Pick C1-Like 1-Mediated Pathway[J]. Circ J， 2019， 83（2）： 471-480.

[8] Kaufman M. Treatment of multiple sclerosis with highdose corticosteroids may prolong the prothrombin time to dangerous levels in patients taking warfarin[J]. Mult Scler， 1997， 3（4）： 248-249.

[9] Hata M， Hayasaka M， Sezai A， et al. Proton pump inhibitors may increase the risk of delayed bleeding complications after open heart surgery if used concomitantly with warfarin[J]. Thorac Cardiovasc Surg， 2008， 56（5）： 274-277.

[10] Sanderson S， Emery J， Higgins J. CYP2C9 gene variants， drug dose， and bleeding risk in warfarin-treated patients： a HuGEnet systematic review and meta-analysis[J]. Genet Med， 2005， 7（2）： 97-104.

[11] Li S， Zou Y， Wang X， et al. Warfarin dosage response related pharmacogenetics in Chinese population[J]. PLoS One， 2015， 10（1）： e0116463.

[12] Yuan HY， Chen JJ， Lee MT， et al. A novel functional VKORC1 promoter polymorphism is associated with inter-individual and inter-ethnic differences in warfarin sensitivity[J]. Hum Mol Genet， 2005， 14（13）： 1745-1751.

[13] McClain MR， Palomaki GE， Piper M， et al. A rapid-ACCE review of CYP2C9 and VKORC1 alleles testing to inform warfarin dosing in adults at elevated risk for thrombotic events to avoid serious bleeding[J]. Genet Med， 2008， 10（2）： 89-98.

[14] 譚胜蓝， 彭娟， 周新民， 等. 验证并比较华法林稳定剂量预测模型对中国心脏瓣膜置换术后患者预测准确性[J]. 中国临床药理学与治疗学， 2012， 17（9）： 1026-1033.

[15] Jonas DE， McLeod HL. Genetic and clinical factors relating to warfarin dosing[J]. Trends Pharmacol Sci， 2009， 30（7）： 375-386.