化疗药物致心脏损伤作用机制及中医药防治研究进展

李东旭 高宏 周立江

摘要：在化疗药物对恶性肿瘤患者取得很好疗效的同时，化疗药物所产生的心脏毒性现被越来越多的医生所关注，如何降低及防治心脏毒性成为肿瘤医生关注的热点。通过对常引起心脏毒性的化疗药物对心脏损伤的机制及其常用的特异性、敏感性的观察指标进行综述，并阐述中医药对心脏损伤防治的理法方药及取得的疗效，进一步研究探讨中医药对心脏毒性的防治策略。

关键词：化疗药物;心脏损伤;中医药;恶性肿瘤;综述

中图分类号：R542.2   文献标志码：A   文章编号：1007-2349（2022）03-0084-05

近些年恶性肿瘤患者数量逐渐增加，与此同时治疗手段从化疗、放疗再到靶向、免疫治疗，化疗药物仍然是治疗恶性肿瘤的主要手段，在临床治疗中取得很好的疗效，但同时也会产生严重的并发症，例如脱发、恶心呕吐、腹泻、骨髓抑制等，心脏毒性变是其中之一，化疗药物引起的心脏毒性导致心肌细胞受损，且为不可逆，并随着时间及计量的累积，严重者可危及生命。

1 化疗药物致心脏损伤的种类及发病机制

化疗药物对于心脏损伤临床中常常表现在心动过速、心电图改变、左室射血分数降低、心肌酶谱异常，这些变化往往不能引起患者的重视，最终延误治疗，临床上常用引起心脏毒性代表药物包括蒽环类（多柔吡星、表柔吡星）、紫衫类（紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合紫杉醇）、氟尿嘧啶类（5-FU、卡培他滨、替吉奥）及抗Her-2靶向治疗药物（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）。

1.1 蒽环类药物 蒽环类药物（ANT）最初从链霉菌属中提取，作为蒽环类药物第一个被发现的药物—柔红霉素，临床中应用于治疗儿童急性白血病，后分离出的阿霉素（多柔吡星），其抗肿瘤作用更为广泛，除了应用于血液肿瘤疾病，又被应用于其他恶性肿瘤的治疗（主要为乳腺癌、胃癌、卵巢癌）。经过临床上不断应用研究，更多蒽环类药物被发现，如阿霉素的差向异构体表阿霉素（表柔吡星），对乳腺癌、消化道恶性肿瘤、泌尿系统恶性肿瘤有更好的疗效，成为化疗过程中必不可少的一部分[1]ANT目前对心脏损伤机制未完全明确，以下3种机制研究最为广泛，（1）氧化应激机制：研究表明，主要通过线粒体传递链上的脱氢酶和一氧化氮合酶还原酶作用实现[2]。（2）拓扑异构酶Ⅱ（TOPⅡ），包括Ⅱα和Ⅱβ两个亚型，TOPⅡα主要存在于肿瘤细胞中，TOPⅡβ主要在心肌细胞中，ANT可与心肌细胞形成 DNA-TOPⅡβ-Dox 复合物，使心肌细胞死亡，并作为抗肿瘤的主要靶点[3];钙稳态失调：ANT增高细胞内钙浓度，使细胞中钙离子的稳态失调，引起心肌中细胞受损[4];

1.2 紫杉类药物 紫杉醇（TAX）具有独特结构和作用机制，是从红豆杉类植物紫杉中提取并应用的广谱抗肿瘤药物[5]。其心脏毒性在临床中较少见，大量研究表明应用 TAX时会发生心律失常，但多数患者无不适症状，即便一些患者伴有症状，但非TAX作用引起。 TRIMBLE等[6]研究发现，1000例恶性肿瘤患者应用紫杉醇以化疗，14%的患者发生心脏毒性，以心动过缓、室性心律失常、心脏传导阻滞为主，且大多数为无症状。国内临床观察表明2.7%的患者在应用紫杉醇后发生心率失常，多数在化疗过程中发现，引起心律失常原因可能是药物对心脏的自主调节及心脏传导相关，并且患者患有器质性心脏病在使用该药时，发生房室传导阻滞的次数高于无器质性心脏病的患者[7]。紫杉醇不良反应起于大量组胺物质释放，使心肌损伤及血压降低的发生率增加[8]。其原因是紫杉醇中的溶解剂（聚氧乙烯蓖麻油）引起，而不是药物自身原因，伤害细胞器而直接损伤心肌细胞。并且紫杉醇引起心律失常是由于心肌细胞中Ca2+浓度相关，MAPK/Erk1/2信号通路可以维系心肌细胞的内稳态正常化，紫杉醇和曲妥珠单抗调节此通路，两者联合应用时，ERBB2受体被抑制，进而加重对心肌细胞的伤害[9]。

1.3 氟尿嘧啶类 5-氟尿嘧啶为抗嘧啶代谢类药物，对多种恶性肿瘤均有效果，尤其是起于上皮组织的恶性肿瘤[10]临床上为胃肠道恶性肿瘤一线用药。抗代谢化疗药中最易导致心脏毒性，除蒽环类化疗药物外，是最常见引起心肌损伤的药物。临床上心电图多提示其心脏功能受损多为冠状动脉痉挛而诱发心肌缺血[11]。局部心肌缺血率达3%-7.6%[12]。对于心脏损伤的机制可能为：（1）对于有心脏高危因素的患者应用氟尿嘧啶类后，导致血管内皮素升高。冠状动脉收缩痉挛引起心肌缺血，尤其是长期静脉及口服患者，多次反复恶性循环造成严重心肌缺血而加重心脏毒性。（2）恶性肿瘤患者通过介导物质增加血小板的聚集性，5-氟尿嘧啶不仅具有诱发凝血功能异常作用，并且破坏血管内皮细胞。容易引起血栓的形成，加大心梗发生率[13]。氟尿嘧啶类口服药-卡培他滨：为氟尿嘧啶（5-Fu）的前体药物，卡培他滨和其前體可诱发心脏毒性，可导致心律失常、冠脉综合征、心源性休克，严重者可猝死[14]。据研究发现5-FU心脏毒性的发生率也从20%至100%[15-16]。

1.4 靶向类治疗药物 曲妥珠单抗为DNA 衍生的单克隆抗体，可选择性作用在人类表皮生长因子受2（HER-2）上[17]。现多应用于乳腺癌、胃癌、食管癌中，HER-2在肿瘤细胞生长、增殖中过程中起关键性作用，如若过度刺激极易使肿瘤细胞增长、转移[18]。目前尚没有文献把曲妥珠单抗对心脏毒性作用机制进行完整的阐述，研究发现 HER-2受体可作用在HER-4受体从而抑制心肌细胞死亡、ROS释放、增强 eNOS表达等，并通过 PI3K/Akt这一 通路将作用于VEGF 介导，继而影响血管的生成、细胞死亡和 钙离子等过程而使心肌收缩力增强，在维持心肌细胞功能上起到了关键性作用，赫赛汀则能够抑制复合物二聚体形成，导致eNOS释放增加和NO生物利用率减少，最终导致血管内皮损伤，甚至心衰的发生[19-21]。同时也抗Her-2单克隆抗体得靶向药物—帕妥珠单抗，主要影响胞外配体II而阻断Her2/3二聚体形成[22]。颜丽萍等[23]通过mete分析研究发现，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合治疗并不会使心脏毒性增加，但仍要监测患者的西藏毒性，防治不良反应发生。由于蒽环类药物对心肌损伤更明显，故但在临床中不与蒽环类药物同用，以免心脏毒性进一步出现，推荐蒽环类药物治疗后使用，以减少心脏损伤的风险。

2 心脏损伤的监测指标

临床上在使用损伤心脏的化疗及靶向药物，都应该积极监测心脏毒性，以便调整药量及用药周期，在不影响临床疗效的同时以减低心脏脏毒，对于心功能的监测目前有很多方法，常见的包括心电图、血液学检查（肌钙蛋白、B 型脑钠肽与 N-端脑钠肽前体、心肌酶谱）、影像学表现（超声心动图、心脏磁共振）以识别早期心脏毒性。

2.1 心电图心电图检查最为常规的检查手段，在临床上应用广泛，操作简单、方便且经济，早期可出现心电图异常改变，如S-T段缺血性下移，T波低平或倒置，Q-T间期延长等表现，Minow 等[24]临床观察发现，阿霉素可使 QRS波振幅的改变，并发现左心室功能降低可能与其改变相关如 QRS波电压在正常值的30%时继续使用阿霉素，临床上出现心力衰竭的发生率大幅度提升。

2.2 血液学血清生物学标记物诸如肌钙蛋白T（c TnT）、肌红蛋白 I（c Tnc）、肌酸磷酸激酶同工酶（MB，CKMB），当损伤心肌细胞时，cTnT、cTnI释放入血，短时间导致数值升高，但持续时间较短，仅可观察早期心肌损伤，对于慢性心肌损伤的观察尚缺少理论依据[25]。另外脑钠肽（BNP）和 N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）为早期心功能监测指标，血 BNP、NT-proBNP 指标与其心衰密切相关，并且关系到心衰的诊断与预后[26]。杨凯等[27]进行蒽环类化疗药物对cTnI、BNP影响临床研究表示，根据心电图诊断分为2组，结果表明心电图异常组 BNP基线指标化疗后、cTnI高于正常组，且P<0.05，结论两者指标联合观察作为蒽环类药物化疗过程中引起早期心脏毒性的监测指标。

2.3 超声心动图超声心动图在观察化疗心脏毒性中，方便且无创、无辐射，在临床中广泛应用，通过短波测距原理测量其心脏内部结构的活动，以评估患者左右心室结构和功能，将超声心动图推荐为化疗过程中及随访观察心脏损伤的首选检查。左室射血分数（LVEF）为评估左心室功能的重要指标，中国临床肿瘤学会（csco）恶性肿瘤诊疗指南[28]对蒽环类药物的心脏毒性的标准界定，LVEF较基线降低至少5%至绝对值<55%，伴随CHF的症状或体征;或LVEF降低至少10%至绝对值<55%，未伴有症状或体征。CHF相關的体征如第三心音奔马律、心动过速，或两者都有。目前将三维超声心电图作为LVEF最好的观察手段，有研究表明用二维及三维超声以测量左心室舒张末容积、收缩末容积及左室射血分数进行对比，结果表示三维超声有更好的相关性[29]。但再评价过程中，尽可能同一位医生及机器，进行测量仪减少误差。

2.4 心脏磁共振心脏磁共振是一种无创的成像技术，现在对于无创性评估心脏结构和心脏功能的金标准，对于心肌、心血管、心包、心脏肿瘤及其心功能的诊断及病变具有极大的价值，对应用化疗药物的肿瘤患者的心功能损伤，尤其用以监测对化疗早期心肌细胞损害的一项敏感指标[30]。

3 中医对心脏损伤的预防及治疗

3.1 理论研究 化疗药物作为一把双刃剑，其在对抗肿瘤细胞的同时，也对人体组织的正常细胞也造成不同程度的伤害，肿瘤患者中医发病机制总体归纳为，正虚邪实、虚实夹杂等，在应用化疗药物后，大几率损伤人体的正气，与发病机制之间形成恶性循环，故在化疗期间应用中药在提高免疫的同时，也起到减低毒性的作用。在治疗上中医通过整体观念，观察化疗后患者症状以辨证论治，以减轻心脏毒性。中医认为杀伤正常细胞属于“邪毒”的范畴，提出从癌毒学说治疗恶性肿瘤，癌毒阻滞，诱发病理产物，久而郁而化热，而伤阴耗气，易与痰气搏结、气滞血瘀，损伤心络，导致气血虚弱，结合现代医学，表现在心脏毒性、心肌缺血而导致心动过速、胸闷、气短等表现[31]。李崇慧[32]通过查阅文献总结化疗药物多为寒性，在中医理论中属于“攻法”进而侵及心阳、心阴而导致气虚无力推动血液运行，导致心悸，另有研究者表示化疗药属于热毒，长期应用化疗导致热毒伤阴耗气，损伤人体机能，阴损及阳，从而心阳不振而出现心脉瘀阻等证候。因此，气阴两虚为恶性肿瘤患者应用化疗药物后所导致的病机根本，并体现在心脏毒性更为明显，在加上化疗药物导致的热毒而损伤心络，通过时间的积累，心肌受损程度被逐渐扩大，最终成为心肌细胞不可逆性损伤的关键因素。

3.2 临床疗效研究 总体属于“心悸”病范围，多以心中悸动不安为主症，有研究表明中医在防治心肌损伤通过中药注射液、中成药、自拟中药方剂取得可观的疗效。王凡[33]通过应用炙甘草汤预防心脏毒性，将分为2组，每组20例患者，一组应用化疗，另一组在此基础上加以炙甘草中药汤计口服，中药汤剂连服7 d，结果表明2组患者观察心脏毒性指标均有上升，但应用中药汤剂组上升幅度要小于对照组（P<0.05），且未发现明显副作用。研究表明在人参和甘草饮片中，提取出的人参皂苷和甘草酸苷，这两种物质与地高辛等药物在化学结构上相似[34]。炙甘草汤中则主要应用人参及甘草。应用参麦注射液加以化疗对比单用化疗，结果显示参麦注射液组患者的胸闷及心悸症状得到改善，并减少了心电图异常率的发生（P<0.05），表明参麦注射液能够预防心脏损伤，以减轻心脏毒性[35]。对于应用蒽环类药物的恶性肿瘤患者，所导致的心律失常研究发现使用稳心颗粒可降低心肌酶谱指标及心律失常的出现率，结论为稳心颗粒可以改善蒽环类化疗药对心肌的损伤[36]。四逆汤由甘草、干姜和附子组成。研究显示[37]，服用四逆汤对化疗药物所导致的心肌受损有一定的治疗左右，其中对附子成分研究发现其对心肌收缩力起到促进作用。通过回顾性研究，在对照组的基础上加上通脉四逆汤，2组各30例，研究表明化疗后通脉四逆汤组使NT-proBNP、CRP指标降低，并有统计学意义（P<0.05），通脉四逆汤可改善心脏毒性[38]。综上所述，中医在降低心脏毒性具有很大的优势，西医主要通过右丙亚胺、右雷左生和心脏保护药物以减少心脏毒性的发生，或通过降低化疗药物剂量加以预防，但往往产生副作用或减低化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用，中医药可根据人体全身情况，可见性中药汤剂的药物加减，且价格低廉、副作用少，更多的中药汤剂在预防心脏毒性方面需要更深入的探索。

4 小结

化疗药物对心脏的损伤越来越被临床医生所关注，研究者在积极探索药物对心脏损伤的机制及应对方案，中医经典《伤寒论》一书对心悸症状提出了完整的阐述及治疗的方剂，如炙甘草汤、四逆汤、真武汤等，且大量应用在临床中，并且取得了较好的疗效，同时中医药在化疗药物对心脏损伤的病因病机、证候分析有待进一步研究，并通过个体化，辨证论治以加减制裁出最适合患者的中药汤剂，取得最大的疗效，以便更好的体现出中医药的优势。并且做到与现代医学完美结合，互相发挥各自的优势，将最大程度减轻化疗药物对心脏毒性，将临床疗效提升到新的台阶。

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（收稿日期：2021-08-31）