经皮给药系统的研究进展

韩佳琦，刘哲鹏

上海理工大学医疗器械与食品学院药物制剂（设备与工艺）研究所（上海，200093）

0 引言

经皮给药系统（transdermal drug delivery systems，TDDS）是指在皮肤表面给药，通过皮肤以固定剂量和可调节速率递送药物，经毛细血管吸收进入体循环，产生全身或局部治疗作用的给药系统，是一种改良的药物递送系统［1］。经皮给药系统相较于口服、注射等给药方式具有许多优势：①避免肝脏的首过效应；②药物吸收不受胃肠道内pH 值、食物及其他药物等因素的影响；③具有控释效果；④维持恒定的有效血药浓度，避免因吸收过快产生血药浓度过高引起不良反应；⑤给药方便，安全性高，患者顺应性好。事实证明，该技术可以成功替代各种侵入式给药方式。目前，经皮给药系统对疼痛控制以及心血管和中枢神经系统等疾病治疗方面均产生了重大的影响。

1 经皮给药机制

皮肤是人体最大的组织也是最外层的屏障，不仅可以防止体内的水分流失，也可以防止体外微生物的侵入。皮肤包括角质层(stratum corneum，SC)、活性表皮层组成的表皮层、真皮层和皮下脂肪层，其中角质层是药物透皮吸收的主要障碍。角质层由死亡的、扁平的、富含角蛋白的细胞和角质细胞组成，由于其高密度（干燥状态下为1.4 g/cm3）和低含水量（15%～20%）而具有阻碍药物渗透的能力。连续替换的角质层则进一步增强皮肤的屏障功能，限制药物透皮的生物利用度［2］。

药物经皮肤吸收途径包括皮肤附属器途径和表皮途径［3］，如图1 所示。皮肤附属器途径是指药物通过毛囊、皮脂腺和汗腺被吸收，但由于皮肤附属器在皮肤表面所占的面积仅为0.1%，因此不是药物透皮吸收的主要途径。表皮途径是指药物先从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物进入角质层，穿过角质层到达活性表皮后继续扩散到达真皮，最后被毛细血管吸收进入体循环。而药物通过角质层有两种途径：①细胞间途径：药物通过角质层细胞之间的间隙到达活性表皮；②跨细胞途径：药物穿过角质层细胞到达活性表皮。其中表皮途径是药物透皮吸收的主要途径。

图1 药物经皮肤吸收途径示意图Fig.1 Schematic diagram of drug absorption through the skin

2 药物经皮渗透影响因素

影响药物经皮渗透的因素分为以下3 类：①药物的理化性质；②剂型影响；③皮肤生理因素。

2.1 药物的理化性质

理想的经皮吸收药物应具备的理化性质，见表1。

表1 适合经皮给药的药物理化性质Tab.1 Physical and chemical properties of drugs suitable for transdermal administration

2.2 经皮给药剂型

2.2.1 经皮给药传统剂型

传统的经皮给药剂型包括液体类制剂、膏剂、凝胶剂、涂膜剂、贴剂、喷雾剂，见表2。

表2 传统经皮给药剂型Tab.2 Traditional dosage form for transdermal delivery

经皮给药传统剂型，在药物经皮渗透方面都不够理想。为了改善这一问题，科研人员研制出各种经皮给药新剂型作为经皮给药的载体。

2.2.2 经皮给药新剂型

相较于传统剂型，新剂型的粒径更小，属于纳米级别，粒径越小越容易穿过角质层，且新剂型对药物均有较高的增溶能力，可以提高载药量。在新剂型中添加凝胶基质，可以在保留新剂型高效透皮优点的基础上增加制剂黏度，延长药物在皮肤上的滞留时间，产生缓释作用。常见的经皮给药新剂型见表3。

表3 经皮给药新剂型Tab.3 New dosage forms for transdermal administration

2.3 皮肤生理因素

皮肤的生理因素对药物经皮渗透的效果有直接影响。皮肤的水合作用可以使药物更容易透过皮肤吸收，当角质层含水量达到50% 以上时，药物的通透性可以增加5～10 倍。角质层使得药物经皮吸收具有局限性，而角质层厚度的差异与人皮肤不同部位、年龄、性别与病变等多种因素有关。当皮肤有明显炎症时（如溃疡、烫伤）皮肤血流加快，可促进药物透皮吸收，而某些皮肤疾病（牛皮癣、硬皮病等）则会使皮肤角质层致密，减少药物的透过。除此之外，皮肤温度直接影响药物的透过，温度越高药物的透皮速度越快。

3 促进药物经皮吸收的方法

3.1 物理促渗技术

促进药物经皮吸收的物理方法常见的包括离子电渗技术、电穿孔、超声促渗技术与微针等。

离子电渗技术（iontophoresis，IOP）借助两个电极（阳极和阴极）向皮肤施加低密度电流（0.3～0.5 mA/cm2），在电流的作用下，皮肤的渗透性增加，促进药物的渗透［13-14］。IOP 的一个优势是通过IOP 经皮给药可以使药物逐渐释放到全身循环中，同时在血液中保持一定浓度。IOP 通常被认为仅适用于具有较高疏水性的带电低分子量化合物。近日，Fukuta［15］首次证明了 IOP 还可以用作生物大分子药物（例如抗体和抗细胞因子治疗剂）的经皮递送，这种无创且有效的药物输送有望改善更多患者的生活质量。

电穿孔（electroporation）是一种使用瞬态高压脉冲在角质层中形成小孔，从而促进药物扩散的物理促渗技术。电穿孔可以通过调节电场参数以控制透皮的渗透速率和程度［16］，且高压脉冲在皮肤上产生的孔道可逆，对皮肤损伤较小。Tartaglia等［17］在治疗颞下颌疾病（TMD）相关疼痛时引入电穿孔技术，实验结果显示电穿孔技术可以促进药物渗透到滑膜组织中，达到与传统药物注射治疗相当的镇痛效果。

超声促渗技术（sonophoresis）是利用超声波产生热辐射，使局部皮肤温度升高，毛细血管扩张，血流加快，提高药物分子的扩散性能和药物的溶解度从而促进药物转运，而超声波的空化效应则可以引起皮肤脂质双分子层结构的局部紊乱，电阻降低，从而降低药物穿透皮肤的阻力，超声停止后皮肤屏障功能可很快恢复［18］。研究发现，药物透皮中应用低频超声比高频超声效果好，梁哲浩等［19］测定2.5% 盐酸利多卡因凝胶在20 kHz超声波作用下，盐酸利多卡因凝胶2 h 累积经皮渗透量是被动扩散的9.3 倍。

微针(microneedles，MNs)是一种通过微电子制造技术或微铸模技术制成的微型针状结构，长度从几十微米到几百微米，可穿透表皮到达真皮表层，且无痛、无毒、对皮肤刺激小，可有效提高药物的经皮透过量［20］。其中利用在生物体内可降解的聚合物包裹药物制成的可溶性微针是目前的研究热点，可溶性微针在刺入皮肤后可自行溶解并释放封装在微针内部的药物［21］。Baek 等［22］在生物相容性聚乙烯左旋丙交酯(PLLA) 微针上包被了(290.6±45.9)μg 的利多卡因，在刺进皮肤后 1、2、5 min 后利多卡因的释放量是恩纳乳膏递送进皮肤内利多卡因量的22.0、13.6、14.倍。

除上述几种常见的物理促渗技术，驻极体、磁场导入、热穿孔、光机械波等物理技术也可以实现促渗的目的，见表4。

表4 不同功能CDSS 的优势和局限Tab.4 Advantages and limitations of different functions of CDSS

为进一步促进药物的经皮渗透，研究人员尝试同时使用多种物理促渗技术或者将物理促渗技术与经皮给药新剂型进行结合。Huang 等［27］将微针与电穿孔技术进行组合，有效地将DNA 和siRNA 传递到小鼠皮肤中。与仅使用电穿孔进行治疗相比，预先使用微针滚轮打孔辅助的这种电穿孔方案不仅可以实现在低电压条件下的核酸递送，而且具有更高的安全性。Gabriela 等［28］发现将微针和微乳组合用于乳房皮肤局部给药，可以进一步改善塞来昔布的经皮渗透性。

3.2 促渗剂法

促渗剂法是指通过添加促渗剂改变皮肤结构，可逆地改变皮肤角质层的屏障功能从而增加皮肤渗透性。渗透促进剂必须是无毒、无过敏、药理学惰性、无味、价廉且与药物和赋形剂相容的。化学促渗剂可分为亚砜及其类似物、表面活性剂类、吡咯酮类、脂肪酸类、天然促渗剂等。常用的有二甲亚砜、氮酮、亚油酸、尿素、Q 一吡咯烷酮、丙二醇、薄荷醇等。传统的化学促渗剂易引起皮肤过敏等不良反应，且生物相容性低。近年来，研究人员发现生物促渗剂也能有效促进药物透皮吸收，相较于化学促渗剂，生物促渗剂具有毒性低、促渗范围广、生物相容性良好等特点。已通过实验证明具有促渗效果的生物促渗剂包括：促渗肽［29］、脂质代谢调节剂［30］、氨基酸衍生物［31］和神经酰胺及其类似物［32］。截至到目前，科学家们对生物促渗剂的了解还十分有限，其相关的成药性、安全性等问题仍待进一步研究。

4 结语

1979 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个经皮给药贴片Transderm-Scop，用于预防晕车引起的恶心呕吐。此后，经皮给药系统因其独特的优势，成为除口服和注射外最重要的给药方式。经皮给药系统最主要的目的是使药物透过皮肤角质层向体内递送。在促进药物经皮渗透方面，剂型、促渗技术是最重要的两个因素。近年来，经皮给药新剂型在不断发展，但因其制备工艺复杂，始终无法作为商业化产品上市。促渗技术方面，最有效的两个方法一个是添加促渗剂，另一个是借助物理技术促进药物经皮吸收。尤其是物理促渗技术能够实现生物大分子药物的经皮递送，这也意味着经皮给药系统的应用领域也将进一步拓宽。

经皮给药系统的发展涉及到药物制剂、制药设备、医疗器械等多个领域。对经皮给药新剂型的研究已经足够深入，但与之相匹配的制药设备还有待进一步研究。在促进药物经皮渗透方面，越来越趋向于多种促渗技术的联合使用，如微针-电穿孔、离子导入-超声联用等，这也对药物递送装置提出了挑战，理想的药物透皮装置应该是安全、有效、便携、操作简单的，例如使用可生物降解的聚合物代替透皮药物递送装置中金属组分，减少金属组分对皮肤的伤害。相信随着科学的进步，各个领域不断发展，经皮给药系统有望治疗更多的疾病。