基于5-羟色胺治疗肠易激综合征的中西医研究进展

吴澎泞，熊帅，蒋晓涵，张怡，梁超，陈敏*

肠易激综合征（IBS）对患者生活质量和社会功能有重大影响[1-2]。截至2021年，全球约11%人口的生活受到IBS的影响[3]。据估计，中国每年与IBS相关的直接和间接成本高达1 238.3亿元[4]。常规药物治疗不能改善较严重IBS患者的症状，尤其是心理及躯体共病[5]，如何解决IBS成为当代胃肠病研究的重点问题。近几年，中医药如方剂痛泻要方及其加减方、针灸、穴位贴敷或注射与耳穴贴压等治疗IBS的研究不断增多，且显示治疗对IBS症状改善具有良好作用。关于中医药治疗IBS机制方面的研究多着手于5-羟色胺（5-HT）信号通路的研究，故本文将中医药基于5-HT治疗IBS的机制及效果综述如下，为后续研究提供参考。

1 5-HT调节IBS

1.1 5-HT的合成、分布与作用发挥途径 5-HT即血清素（serotonin），作为自体活性物质，约90%合成于肠嗜铬细胞（ECs），作为神经递质，其主要分布于松果体和下丘脑，可参与痛觉、睡眠和体温等生理功能的调节[6]。ECs分布于整个消化道黏膜，95% 5-HT来源于胃肠道，其余分布于中枢5-HT能神经元[7]。中枢神经系统5-HT含量和功能异常可能与精神病和偏头痛等多种疾病的发病有关，但发病机制不在于神经递质缺乏，而在于其受体数量及灵敏度是否足以正常结合并处理神经递质。当受体活性不足，信息无法传递，则游离神经递质无法发挥作用。5-HT必须通过相应受体的介导才能产生作用，其受体分型复杂，已发现7个亚家族14个亚型的5-HT受体，5-HT通过激动不同的受体亚型，可具有不同的药理作用[6]，因此5-HT受体是多种药物的靶标，包括抗抑郁药、抗精神病药、抑制食欲药、止吐药、胃动力药和抗偏头痛药。胃肠道存在5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT7 受体亚型[7]，其中与IBS相关的受体亚型主要是5-HT3受体和5-HT4受体。

1.2 5-HT通过肠-脑轴、应激、内脏超敏反应和胃肠运动调节IBS IBS的病理生理学机制尚不完全清楚，其已被证实的传统机制包括肠-脑轴、应激、内脏超敏反应和胃肠运动改变[8]。肠-脑轴的作用是将肠道功能与情绪中心紧密联系，该过程主要通过脑肠肽实现[9]。而5-HT是脑肠肽发挥作用所需的重要神经递质，与腹泻型肠易激综合征（IBS-D）发病密切相关。5-HT可调节肠道蠕动和分泌，影响肠道内脏敏感性。当中枢系统及胃肠道5-HT水平改变时，可导致IBS-D内脏高敏性[10]，引起肠道动力紊乱。5-HT过量损伤迷走神经调控功能会导致应激强烈时肠道顺应性增加，肠蠕动增强[11]；此外，当5-HT的重摄取环节发生异常，导致重摄取5-HT降低后也会造成内脏感觉异常[12]。综合而言，5-HT信号通路通过肠-脑轴、改变肠道内脏敏感性、应激反应及影响胃肠蠕动等多种机制，导致腹痛、腹泻、便秘、腹胀等IBS临床症状（5-HT作用途径详见图1）。

图1 5-HT多途径导致IBSFigure 1 5-HT leads to IBS in multiple pathways

2 西医基于5-HT治疗IBS的现状

IBS的西医一线治疗包括泻药、抗腹泻药和抗痉挛药等，但关于这些药物的多数随机对照试验比较陈旧，并且由于方法不理想和患者选择不一致等因素，其疗效不确定。尽管渗透性泻药和刺激性泻药可促进慢性便秘患者肠道蠕动[13]，但很少有在IBS中使用的证据[8]，且对患者腹痛症状改善不明显[14]。抗痉挛药治疗IBS-D比安慰剂有效，但不良反应更多。

二线药物包括抗抑郁药物、选择性5-HT再摄取抑制剂、5-HT4受体激动剂、肠道分泌剂等。基于肠-脑轴使用二线抗抑郁药物针对IBS腹泻及疼痛症状有明显缓解，但存在试验质量低、不良事件发生率高等问题。5-HT4受体激动剂和肠道分泌剂均可加速胃肠道运输，从而用于治疗便秘型肠易激综合征（IBS-C），但也可能出现腹泻等不良反应。而选择性5-HT再摄取抑制剂的疗效证据不太令人信服[15]。

5-HT3受体拮抗剂通过减缓胃肠道运输并降低内脏超敏反应、改变直肠顺应性等方式改善IBS-D整体症状及缓解腹痛、腹泻等[16]，但比安慰剂更易引起便秘[17-18]。5-HT3受体拮抗剂如阿洛司琼主要适用于以腹泻为主的女性严重IBS，对男性疗效尚不确切[19]。大数5-HT受体拮抗剂、激动剂及5-HT再摄取抑制剂的随机对照试验只进行了12周，其长期疗效未知。总体来说，多数作用于5-HT的药物可用于治疗腹泻或便秘，但缓解疼痛的临床需求仍未得到满足。心理疗法在对照试验中显示出良好疗效，但在我国的应用存在开展经验不足、患者认识不足、不适用于普通IBS患者治疗等问题。

3 中医基于5-HT治疗IBS的现状

中医药以辨证论治和整体观作为指导，在改善胃肠道症状和提高生活质量方面具有独特优势。IBS中的主要亚型是腹泻型与便秘型，IBS-D属于中医“泄泻”“腹痛”“肠郁”等范畴，肝郁脾虚是IBS-D的基本病机[20]。IBS-C属于“便秘”范畴。腹泻型中医证型主要包括肝郁脾虚和脾胃虚弱，便秘型中医证型主要为肝郁气滞。中医治疗方式丰富，包括中医汤剂、针灸、穴位埋线、穴位贴敷及耳穴压丸等，通过5-HT信号通路的不同方面对IBS产生积极作用。

3.1 中医汤剂 内脏高敏感性被认为是IBS的核心发病机制，当中枢系统及胃肠道5-HT水平改变时，可导致IBS-D内脏高敏感性[10]。研究发现，肝郁脾虚证为IBS-D患者的主要证型。中医认为肝主疏泄，调畅气机，气机升降失常，不通则痛，所以肝气是否条达通畅与IBS-D患者疼痛发生密不可分[21]。痛泻要方是针对肝郁脾虚泄泻的著名方剂。研究证明，痛泻要方及其加减方，如痛泻安脾汤、肠安方加减等可能通过调节5-HT信号通路缓解IBS-D的内脏高敏感状态，从而有效缓解IBS-D患者的腹痛、腹泻和焦虑抑郁状态[12，22-27]。对痛泻要方进行进一步拆分后发现，白芍、防风是其降低血清5-HT的主要组分，其中防风是痛泻要方引经药，倍用防风可降低大鼠下丘脑与结肠中的5-HT含量、5-HT3受体蛋白表达、P物质（SP）含量，证明防风具有降低内脏敏感性、调控5-HT信号系统多靶点的效应[28-29]。但动物实验的结果不能简单推广到人体，尚需更多严谨的临床试验来验证痛泻要方及其加减方、痛泻要方不同药物组分在IBS发病机制中的作用。

基于5-HT治疗IBS-C的研究较少，重点集中在调节5-HT水平对胃肠运动的影响作用。动物实验表明加味柴芍六君颗粒可能通过降低结肠组织中5-HT的表达，改善肠道敏感性及动力异常，促进IBS-C模型大鼠胃肠蠕动功能的恢复[30]；基于健脾理气法，采用由生白术、黄芪健脾加理气药炒枳实、槟榔、藿香、炒莱菔等组成的理气通便合剂与莫沙必利相比，可降低IBS-C大鼠结肠及下丘脑组织5-HT、血管活性肠肽（VIP）表达水平，调节肠道运动及分泌功能，改善便秘症状[31]；有研究认为“浊毒内蕴，腑气不通”是IBS-C反复发作、难以治愈的关键问题，使用“通腑降浊”法能降低大鼠5-HT的过高表达，同时提高5-HT3受体的过低表达，通过调控5-HT系统改善肠道敏感性及肠道动力，其疗效优于西药西沙必利片[32]。临床试验也表明将六磨汤与马来酸曲美布汀相结合，通过降低5-HT改善患者腹痛或腹部不适、腹胀、排便性状，其效果优于单用西药[33]。此外，针对脾虚型IBS患者，四君子汤加减可同时降低5-HT3及5-HT4受体mRNA表达及炎症指标，其临床疗效优于对照组西药马来酸曲美布汀片[34]。

3.2 中医外治法 IBS的发病机制中胃肠道功能紊乱和心理因素起主导作用[35]。大量研究表明，针灸如电针能够抑制5-HT在IBS-C大鼠肠道的异常表达，增加结肠黏膜5-HT4受体表达[36]，隔盐灸、疏香灸、穴位埋线、贴敷等可通过5-HT信号系统调节胃肠道功能，对IBS-D和IBS-C均具有良好疗效[37-41]。中医上虽无关于IBS-C的记载，但中医理论认为，IBS-C与肝、脾、肾密切相关，因情志伤肝，肝失疏泄，脾胃受制，气机郁滞，致大肠传导失司，糟粕内停，故腹痛欲便不出。故IBS-C的常见证型为肝郁气滞，治法以疏肝理气、宽中排便为主。治疗IBS-D和IBS-C的临床研究虽在针灸方法的使用上略微存在差异，但二者在选经上均多选为胃经-任脉-脾经，腧穴以足三里-天枢的配伍最为常见[42]。有学者分析应是天枢与足三里联用可共奏通腑气、调脏气的作用[43]。IBS是一类精神心理性疾病，肠-脑轴的功能紊乱是导致该病的重要病理基础，而5-HT是参与肠-脑轴功能调节的重要神经递质之一，与抑郁情志密切相关[12]。电针百会配足三里穴能够调节肠-脑轴中5-HT水平的失调，进而减轻IBS模型大鼠的疼痛症状，使焦虑状态得到改善[36]。疏香灸使用调理脏气的药物进行治疗，可调节肠-脑轴以改善患者腹痛、便秘等症状，还可减轻患者心理应激程度[44]。

中医药不仅直接调节血清、结肠及下丘脑组织中的5-HT水平，也可与肠道菌群的代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）相互作用降低内脏高敏感性及调节胃肠动力。IBS会导致患者肠道定植抗力下降，进而发生肠道菌群失调并伴随炎性因子水平与血清5-HT水平升高[45]。IBS患者SCFAs会出现异常，而SCFAs是调节肠道5-HT生成重要的影响因素。中医药可通过作用于肠道菌群改变SCFAs生成，进而影响肠道5-HT的合成与释放，降低内脏高敏性，并诱发蠕动反射，从而增强结肠收缩，加快结肠传输速度[45]。陈璐等[46]采用调神健脾针法（取穴除了必选的足三里、天枢外，选取百会、印堂、三阴交等具有调神作用的穴位）治疗IBS-D患者，发现其可能存在SCFAs吸收障碍，经针刺治疗后患者肠道菌群失调得到改善，肠道菌群多样性增加，同时减少肠道菌群代谢产物SCFAs的含量。

中医强调整体观念，针药并用，内外并治。方药、针灸与穴位贴敷联合运用更能达到协调阴阳、调节脏腑功能、刺激肠道蠕动的作用。研究表明，针刺配合隔盐灸的治疗方式可通过同时调节血清5-HT、降钙素基因相关肽（CGRP）、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）水平缓解脾虚型IBS-D症状[38]；此外，中药内服汤剂与穴位贴敷联用治疗IBS-D，可明显改善患者腹部疼痛不适症状，提高胃肠功能，还可抑制不良情绪[47]。穴位贴敷及耳穴贴压具有无创特点，属于治疗各种慢性疾病外用疗法。研究证明，穴位贴敷联用耳穴贴压可通过降低患者血清5-HT水平改善老年IBS-C，其临床疗效超过阳性药物匹维溴铵[48]。众多试验表明，辨证论治后的中医药联合治疗可通过调节血清5-HT水平系统性地改善IBS-D与IBS-C症状，可能是通过调节肠-脑轴、改善胃肠功能紊乱发挥作用，但具体机制仍待进一步研究。

4 结语

中医药基于5-HT信号系统治疗IBS方式主要包括汤剂、针灸、穴位贴敷及耳穴贴压等，通过降低内脏高敏感性、调节脑肠互动、胃肠运动功能等途径对IBS进行治疗，具有可联合应用、不良反应少、安全性高等优势。

尽管学者基于5-HT通路对中医药治疗IBS进行了一系列基础实验与临床试验，但仍存在以下不足：（1）研究不均衡：IBS的中医常见证型分为肝郁气滞证、肝郁脾虚证和脾胃虚弱证等多种证型[49]，但目前已有基于5-HT的中医汤剂治疗集中在肝郁脾虚导致的IBS-D，对脾胃虚弱型IBS-D及肝郁气滞型IBS-C的研究相对较少，考虑原因为肝郁脾虚证是临床IBS-D最常见的证型，故研究相对集中；（2）阳性药物缺乏：在改善腹痛、腹泻、便秘等症状方面，对照药物多选择匹维溴铵、莫沙必利、马来酸曲美布汀，针对5-HT通路的中医药临床研究使用其他阳性药物进行对照较少，如5-HT受体拮抗剂阿洛司琼、雷洛司琼或5-HT受体激动剂、选择性5-HT再摄取抑制剂，且存在部分试验未采取阳性对照的问题；（3）单一治疗效果不明确：观察组中多为在阳性西药基础上施加中医治疗，难以明确中医药部分对5-HT调控的效果；（4）试验设计缺陷、研究例数少，时间短、单中心：基于5-HT信号系统的IBS相关的动物实验存在模型难以病症结合、设计不严谨、观察指标不规范、研究质量偏低、标准单一等情况；而临床试验无论中西医治疗，均存在样本量小、研究疗程短的问题，大多数随机对照试验只进行了12周，长期疗效未知。尚未发现中医药基于5-HT信号系统治疗IBS的大样本、多中心、长期治疗随访的观察性比较研究。

综上，可增加中医药基于5-HT对脾胃虚弱型IBS-D及肝郁气滞型IBS-C的研究；动物实验中将中医证型的特征引入动物模型评价；临床试验开展更多与控制5-HT途径相关的阳性药物的比较研究；严格随机对照试验有利于获得确切疗效的结论，但多无法适应真实世界患者需求，故从比较医学角度，开展队列研究或横断面研究，开展多中心、大样本的临床实验是必要的。在创新性方面，可增加中医药影响5-HT1受体、5-HT3受体及5-HT4受体表达的研究，或将基于5-HT信号系统的疗法与调节肠道菌群、心理治疗等相结合，丰富中医药治疗IBS方法的多样性，以更好地指导临床治疗，提高IBS的疗效。

作者贡献：吴澎泞、陈敏提出文章写作思路；熊帅进行文献/资料检索、收集及撰写中英文摘要；蒋晓涵进行文献/资料整理；吴澎泞撰写论文主体；陈敏进行论文修订，对论文终稿进行审校；张怡、梁超对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

本文文献检索策略：

以“肠易激综合征”“5-羟色胺”“血清素”“痛泻要方”“针刺”“中医药”为中文关键词检索中国知网、维普网、中国生物医学文献服务系统、万方数据知识服务平台；以“Irritable Bowel Syndrome”“Serotonin”“Traditional Chinese Medicine”“5-hydroxytryptamine”为英文关键词检索PubMed，检索策略为主题词加自由词，检索时间为建库至2021年10月，主要纳入与主题相关近5年的文献，侧重基于5-羟色胺通路进行的中医药治疗研究。