人干扰素α2b联合冷冻治疗慢性子宫颈炎伴HPV感染患者的效果及对Th1/Th2细胞因子的影响

张瑛琦

【摘要】 目的：研究人干擾素α2b联合冷冻治疗慢性子宫颈炎伴HPV感染患者的效果及对Th1/Th2细胞因子的影响。方法：选取2018年9月-2021年9月佳木斯市妇幼保健院收治的82例慢性子宫颈炎伴HPV感染患者，按照随机数表法将其分为联合组和对照组，每组41例。两组均在对症治疗基础上给予冷冻治疗，联合组在对照组的基础上给予人干扰素α2b治疗。比较两组疗效、HPV转阴率、RLU/CO值及IL-12、IFN-γ、IL-4、IL-10水平。结果：联合组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组HPV转阴率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组RLU/CO值比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗2个月，联合组RLU/CO值低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组IL-12、IFN-γ、IL-4、IL-10水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗2个月，两组IL-12、IFN-γ水平均高于治疗前，且联合组均高于对照组，而IL-4、IL-10水平均低于治疗前，且联合组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：人干扰素α2b联合冷冻治疗慢性子宫颈炎伴HPV感染疗效显著，有利于减少炎症反应，促进免疫平衡的恢复。

【关键词】 人干扰素α2b 冷冻治疗 慢性子宫颈炎

Influence of Human Interferon α2b Combined with Cryotherapy on the Efficacy and Th1/Th2 Cytokines in Patients with Chronic Cervicitis and HPV Infection/ZHANG Yingqi. //Medical Innovation of China， 2022， 19（07）： 0-051

[Abstract] Objective： To study the influence of Human Interferon α2b combined with cryotherapy on the efficacy and Th1/Th2 cytokines in patients with chronic cervicitis and HPV infection. Method： A total of 82 patients with chronic cervicitis and HPV infection admitted to Jiamusi Maternity and Child Health Hospital from September 2018 to September 2021 were selected， they were divided into combined group and control group according to random number table method， with 41 cases in each group. Both groups were treated with cryotherapy on the basis of symptomatic treatment， and the combined group was treated with Human Interferon α2b on the basis of control group. Efficacy， HPV negative conversion rate， RLU/CO value and IL-12， IFN-γ， IL-4 and IL-10 levels were compared between two groups. Result： The efficacy in the combined group was better than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in total effective rate between two groups （P>0.05）. There was significant difference in HPV negative conversion rate between two groups （P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in RLU/CO value between two groups （P>0.05）; 2 months of treatment， RLU/CO value in the combined group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in IL-12， IFN-γ， IL-4 and IL-10 levels between two groups （P>0.05）; 2 months of treatment， the levels of IL-12 and IFN-γ in both groups were higher those than before treatment， and those in the combined group were higher than those in the control group， while the levels of IL-4 and IL-10 in the combined group were lower than those before treatment， and those in the combined group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Human Interferon α2b combined with cryotherapy is effective in the treatment of chronic cervicitis with HPV infection， which is helpful to reduce inflammatory reaction and promote the recovery of immune balance.

[Key words] Human Interferon α2b Cryotherapy Chronic cervicitis

First-author’s address： Jiamusi Maternity and Child Health Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.07.011

慢性子宫颈炎是妇科常见疾病，可由病原体感染、物理或化学损伤引起，常表现为阴道分泌物异常[1-2]。人乳头瘤病毒（HPV）是一種DNA肿瘤病毒，可感染生殖系统鳞状上皮，是导致子宫颈炎及子宫颈癌的重要因素[3]。有研究表明，HPV持续感染是慢性子宫颈炎患者发生癌变的重要因素，子宫颈的持续炎症增加了HPV感染机会，而HPV则加重子宫颈炎的症状[4-5]。有多项研究提示慢性子宫颈炎伴HPV感染患者机体存在免疫失衡，Th1/Th2细胞因子水平明显变化引起炎症反应加速疾病进展[1， 6]。因此，慢性子宫颈炎伴HPV感染的早期治疗至关重要。人干扰素α2b可通过抑制病毒复制，从而达到抗病毒效果[7];冷冻治疗则可加速病变组织修复[2]。以往研究多种集中在二者联合治疗效果上[5，8]，本研究采用人干扰素α2b联合冷冻治疗慢性子宫颈炎伴HPV感染患者，以观察其疗效及对Th1/Th2细胞因子影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年9月-2021年9月佳木斯市妇幼保健院收治的82例慢性子宫颈炎伴HPV感染患者。纳入标准：（1）结合患者症状及相关检查诊断为慢性子宫颈炎[9];（2）HPV检测阳性;（3）有白带增多、月经不调、下腹痛等临床症状;（4）有性生活史。排除标准：（1）合并子宫颈癌、子宫颈上皮内瘤变等其他子宫颈病变;（2）对本研究药物过敏;（3）合并自身免疫性疾病或近半年用免疫抑制性药物;（4）妊娠或哺乳期女性;（5）不能配合本研究。按照随机数表法将患者分为联合组和对照组，每组41例。本研究经伦理委员会批准同意，患者知情同意本研究。

1.2 方法 两组均在对症治疗基础上给予冷冻治疗，冷冻仪探头根据患者病灶范围进行选择，探头接触子宫颈病变部位表面冷冻3 min，停止后解冻5 min，每次治疗均进行2次上述操作，冷冻治疗1个月1次。待复温后组织与探头自动分离，取出探头。联合组在上述基础上给予人干扰素α2b阴道泡腾片（生产厂家：北京凯因科技股份有限公司，批准文号：国药准字S20120019，规格：50万IU/片）治疗，于晚上睡前清洁外阴后将药物置入阴道后穹窿，1片/次，隔日1次，月经结束后3 d开始用药，月经期间停用。

1.3 观察指标及评价标准 （1）比较两组治疗2个月后效果。患者临床症状消失，子宫颈光滑为治愈;临床症状缓解，糜烂面积较前缩小1/3以上为治疗有效;未达到上述标准或加重者为治疗无效，总有效=治愈+有效。（2）比较两组HPV转阴率及治疗前和治疗2个月的RLU/CO值，采取子宫颈分泌物进行HPV-DNA检测，RLU/CO值≥1.0为HPV感染阳性，RLU/CO值<1为阴性。（3）比较两组治疗前和治疗2个月的Th1/Th2细胞因子水平。采集子宫颈分泌物使用ELISA法检测Th1细胞因子白细胞介素-12（IL-12）、γ干扰素（IFN-γ）及Th2细胞因子白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-10（IL-10）水平。

1.4 统计学处理 采用SPSS 26.0软件对数据进行统计处理，符合正态分布的计量资料采用（x±s）描述，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，非正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，比较采用Mann-Whitney U检验;计数资料以率（%）表示，比较采用卡方检验或Fisher确切概率法;等级资料比较采用Mann-Whitney U检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组疗效比较 联合组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 两组HPV转阴率及RLU/CO值比较 两组HPV转阴率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组RLU/CO值比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗2个月，联合组RLU/CO值低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后细胞因子水平比较 治疗前，两组IL-12、IFN-γ、IL-4、IL-10水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗2个月，两组IL-12、IFN-γ水平均高于治疗前，且联合组均高于对照组，而IL-4、IL-10水平均低于治疗前，且联合组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

慢性子宫颈炎好发于已婚女性，近年来趋于年轻化，其病程较长易反复，严重影响患者生活质量[1，5]。HPV感染则是慢性子宫颈炎的常见危险因素，最近的研究表明，HPV转化的细胞积极促进慢性间质炎症，并与局部微环境中的细胞共同促进致癌，HPV持续感染促进子宫颈炎向子宫颈癌的进展[10]。慢性子宫颈炎合并HPV感染临床较为常见，HPV侵入炎症病变组织使局部免疫系统受损，进一步增加患者癌变风险[11]。因此，寻找高效的方法至关重要。

冷冻治疗是慢性子宫颈炎的常用物理治疗方法，其低温对局部血液的阻断作用有利于病变组织坏死脱落，加速组织愈合[5]。有研究表明，冷冻治疗对包括慢性子宫颈炎在内的子宫颈病变均有良好效果，同时有利于合并HPV感染患者病毒的清除[12]。人干扰素α2b具有光谱抗病毒、提高机体免疫力的作用，其局部用药不仅可抑制周围组织病毒复制，其同时可调节机体内雌激素水平，改善子宫颈分泌及促进上皮再生，利于创面愈合[13-14]。本研究中，两组治疗后病情好转，虽然两组总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05），但联合组疗效、HPV转阴率、RLU/CO值均优于对照组（P<0.05），提示人干扰素α2b冷冻治疗可提高治疗效果，有利于HPV病毒清除，与上述理论及以往研究相符[2，15]。

HPV感染后的病毒清除常依赖于患者自身的免疫作用，子宫颈炎或患者免疫功能低下均不利于病情控制[16]。研究表明，慢性子宫颈炎合并HPV感染患者存在局部免疫平衡的破坏，其中辅助性T淋巴细胞（Th）在其中发挥重要的作用，其中Th1亚群细胞因子具有免疫刺激功能，而Th2细胞因子则有免疫抑制作用，正常情况下，二者处于平衡状态[6，16]。以往研究指出，在HPV感染患者中，Th2细胞因子优势表达，而Th1细胞因子减少[1，16]。IL-12、IFN-γ为Th1细胞因子，而IL-4、IL-10为Th2细胞因子，IL-12主要由激活的炎症细胞产生，其可刺激IFN-γ的产生而发挥作用，IFN-γ具有免疫保护作用，IL-4、IL-10在免疫逃避中发挥重要作用[1，16-18]。本研究结果显示，治疗2个月，两组IL-12、IFN-γ水平均高于治疗前，且联合组均高于对照组，而IL-4、IL-10水平均低于治疗前，且联合组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。表明冷冻治疗可改善病变局部的免疫状态，分析原因可能为低温促使血管收缩，降低炎症反应[19];而联合组的改善效果明显优于对照组，提示人干扰素α2b对减少炎症反应、改善免疫功能具有积极作用，其原因可能为干扰素抑制病毒的复制及转录，同时通过对巨噬细胞及淋巴细胞作用调节免疫功能，减少炎症细胞浸润[20-21]。

综上所述，对于慢性子宫颈炎合并HPV感染的患者，在冷冻治疗基础上给予人干扰素α2b可改善治疗效果，有利于病毒清除，减少炎症反应，促进免疫平衡的恢复。本研究亦存在不足之处，患者数较少，未对长期效果及复发情况进行观察，有待进一步扩大病例的临床研究。

参考文献

[1]潘倩雄，杨丽红，冯维良，等.慢性宫颈炎并发HPV感染者Th1/Th2细胞因子变化及微波疗效分析[J].中华医院感染学杂志，2020，30（19）：3016-3020.

[2] SU Y H，ZHANG M Z，ZHANG W W，et al.Clinical efficacy of cryotherapy combined with Interferon in the treatment of chronic cervicitis complicated with HPV infection[J].Pak J Pharm Sci，2017，30（4）：1505-1508.

[3] DING Z，LI Y，CHEN A，et al.Punch biopsy guided by both colposcopy and HR-HPV status is more efficient for identification of immediate high-grade squamous intraepithelial lesion or worse among HPV-infected women with atypical squamous cells of undetermined significance[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2016，207：32-36.

[4] ACOSTA-RIOS M P，SAUER-RAMÍREZ E，CASTRO-MUÑOZ L J，et al.Effect of dialyzable leukocyte extract on chronic cervicitis in patients with HPV infection[J].J Med Life，2017，10（4）：237-243.

[5]郎咸征.干扰素联合冷冻治疗慢性宫颈炎合并人乳头状瘤病毒的临床疗效[J].中国医药指南，2018，16（1）：65-66.

[6] MOTAVALLI K F，ARASHKIA A，GOLKAR M，et al.A dual-type L2 11-88 peptide from HPV types 16/18 formulated in montanide ISA 720 induced strong and balanced Th1/Th2 immune responses， associated with high titers of broad spectrum cross-reactive antibodies in vaccinated mice[J].J Immunol Res，2018，12：1-5.

[7] CHEN X P，GUO H W.Comparison of chlorquinaldol-promestriene vaginal tablets and opin suppositories effect on inflammatory factors and immune function in chronic HPV cervicitis[J].J Coll Physicians Surg Pak，2019，29（2）：115-118.

[8]廣维，王珺，王东，等.冷冻联合干扰素治疗慢性宫颈炎合并人乳头状瘤病毒感染的效果观察[J].中国性科学，2019，28（7）：151-153.

[9]谢幸，苟文丽.妇产科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2013.

[10] SMOLA S.Immunopathogenesis of HPV-associated cancers and prospects for immunotherapy[J].Viruses，2017，9（9）：254.

[11]胡则林，王晓鸣.抗炎化湿方结合重组人干扰素α-2b治疗人乳头瘤病毒感染合并难治性宫颈炎的疗效及对炎症细胞因子和免疫功能的影响[J].中国妇幼保健，2020，35（22）：4207-4210.

[12]柴建兰，常淑芳，孙江川，等.MedGyn CO2冷冻治疗对宫颈病变的疗效及影响因素[J].重庆医科大学学报，2019，44（1）：26-29.

[13]王丽娜，张莹，刘荣霞，等.康复新液联合重组人干扰素α-2b治疗宫颈炎疗效及对IL-6、TNF-α和VEGF水平影响[J].中华中医药学刊，2020，38（6）：194-197.

[14]朱丽娟，周树林，江希萍，等.干扰素联合光动力治疗慢性宫颈炎合并持续性HPV感染的疗效[J].中国激光医学杂志，2019，28（6）：30-34.

[15]王娟，杨岚，王丽峰.干扰素联合冷冻治疗慢性宫颈炎合并人乳头状瘤病毒的临床可行性及安全性分析[J].北方药学，2017，14（8）：152-153.

[16]付艳丽，余杨，卫玮，等.高危型人乳头状瘤病毒载量和Th1/Th2不均衡表达预测宫颈癌变进程的研究[J].实用肿瘤学杂志，2018，32（6）：533-537.

[17] MOERMAN-HERZOG A，NAKAGAWA M.Early defensive mechanisms against human papillomavirus infection[J].Clin Vaccine Immunol，2015，22（8）：850-857.

[18]梁弘鋼，徐晓娜，栾琳.IL-10、TGF-β1在HPV相关宫颈病变中的作用[J].中国微生态学杂志，2016，28（11）：1362-1365.

[19]郭晓光，芦洁，马建华.液氮冷冻联合重组人α-2b干扰素凝胶治疗肛周尖锐湿疣患者的效果及其对免疫功能、炎性因子水平的影响[J].内科，2021，16（4）：507-509.

[20]康敏霞，崔蕾蕾，黄银娟，等.自拟益气解毒汤联合重组人干扰素α-2b对宫颈高危型HPV持续感染患者局部微生态环境及相关免疫功能指标的影响[J].上海中医药杂志，2021，55（11）：54-58.

[21]薛春芬，韩延霞，陈莲萍.重组人干扰素α-2b凝胶联合微波治疗HPV病毒感染合并宫颈柱状上皮异位的疗效观察[J].中国妇幼保健，2019，34（2）：452-455.

（收稿日期：2022-02-15） （本文编辑：张明澜）