超声造影评估托法替布成功治疗难治性大动脉炎1例并文献复习

杨金水，李民，张江林，万月华，朱剑，邓小虎，赵玉荣，王秀茹，张洁

解放军总医院第一医学中心风湿免疫科，北京 100853

大动脉炎(Takayasu arteritis，TAK)是一种原因不明的血管炎，可导致动脉病变段狭窄、闭塞或扩张，从而引起多种症状。糖皮质激素是目前TAK治疗的一线药物，但长期应用糖皮质激素存在多种潜在不良反应，且在糖皮质激素逐渐减量过程中，TAK复发率高达60%[1]。联合应用抗风湿药物(DMARDs)或生物制剂[如托珠单抗(TCZ)、肿瘤坏死因子抑制剂(TNFI)]是临床上常用的治疗手段[2]。但有部分患者对传统的DMARDs、TCZ或TNFI治疗无反应。有研究发现，Janus激酶/信号转导与转录激活因子(the Janus kinase/signal transducer and activator of tran-scriptions，JAK/STAT)信号通路在TAK的炎症中起重要作用，Janus激酶(JAK)抑制剂为TAK的治疗提供了新的选择[3]。目前尚缺乏针对TAK疾病活动性的可靠评估标准，因此，影像学检查在TAK的诊断和随访中具有重要作用[2]。本研究报道了1例托法替布成功治疗难治性TAK及使用超声造影连续评价并随访3年的病例，并对相关文献进行复习总结，以探索TAK治疗及随访评估的新方法。

1 病例资料

1.1 病史 患者女，28岁，因“反复发热、颈痛6年余”就诊。2010年6月患者无明显诱因出现发热，体温最高37.7 ℃，多于午后及傍晚出现，无咳嗽咳痰、夜间盗汗等，就诊于当地医院，考虑“感冒”，对症治疗后发热无缓解。2010年7月无诱因出现颈部疼痛，在当地医院查血管超声见右侧颈动脉狭窄，C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)升高，考虑“多发性大动脉炎”，接受口服甲泼尼龙40 mg/d及环磷酰胺100 mg/d等治疗，发热、颈痛好转。出院后口服醋酸泼尼松50 mg/d并逐渐减量，减至30 mg/d时再次出现发热、颈部疼痛，复查CRP、ESR较前升高，口服加用氨甲蝶呤10 mg/周，症状缓解，后因恶心、脱发调整氨甲蝶呤至5 mg/周。2011年7月，甲泼尼龙减至8 mg/d时再次出现发热、颈部疼痛，复查CRP 53.6 mg/L、ESR 38 mm/h，超声提示双侧颈动脉内膜增厚，最厚处2.3 mm(右)、1.9 mm(左)，调整治疗为口服甲泼尼龙40 mg/d、氨甲蝶呤片10 mg/周、环孢素50 mg 3次/d，症状缓解。出院后甲泼尼龙逐渐减量至20 mg/d，再次出现发热、颈痛，环孢素加量至100 mg 2次/d，因恶心、呕吐明显，氨甲蝶呤减量至5 mg/周。2012－2014年期间病情反复，激素剂量反复调整。2014年4月调整醋酸泼尼松30 mg/d、环孢素50 mg 2次/d，激素减量后出现病情反复伴四肢严重甲癣，ESR、CRP升高，停用环孢素，接受口服醋酸泼尼松20 mg/d、来氟米特20 mg/d、环磷酰胺50 mg/隔日、羟氯喹0.2 g/d治疗。2014－2016年期间因视力下降、眼底出血停用羟氯喹，因反复腹泻、水样便，停用来氟米特和氨甲蝶呤，因脱发、恶心呕吐停用环磷酰胺，甲泼尼龙调整为早16 mg、晚12 mg，病情稳定，无发热及颈痛，但出现四肢水肿、肥胖、双下肢皮肤伤口不易愈合及双眼白内障。2016年6月底，甲泼尼龙减量至4 mg/d，7月10日开始出现间断发热，伴有臀部疼痛，关节疼痛，体温最高达38.5 ℃，可自行退热，在当地医院查ESR 75 mm/h，CRP 48.2 mg/L，考虑“感染、双侧股骨头坏死”，接受头孢替安及膦甲酸钠抗感染等治疗后连续5 d未发热，臀部疼痛减轻。出院后3 d再次出现发热，体温最高37.8 ℃，间隔3～4 d发热，左侧颈部稍疼痛，双手环指远端指间关节疼痛，双踝关节疼痛，双下肢轻度浮肿，左侧胫前皮肤溃疡，直径约0.5 cm，溃疡周围皮肤红肿伴渗液，2016年8月就诊于解放军总医院第一医学中心风湿免疫科。既往史、个人史、家族史无特殊。

1.2 入院后查体 体温35.9 ℃，脉搏108次/min，呼吸19次/min，血压116/79 mmHg，双下肢皮肤薄，左胫前可见一直径约0.5 cm溃疡，周围轻度红肿，伴少许脓性渗液，双下肢可见多个陈旧性瘢痕，双下肢轻度水肿，双手环指远端指间关节、双踝关节压痛，无肿胀，双侧颈部可闻及吹风样血管杂音，心脏、肺部、腹部查体未见异常。

1.3 辅助检查 血红蛋白1 1 0 g/L，红细胞4.66×1012/L，白细胞17.19×109/L，中性粒细胞百分比90.5%，血小板375×109/L，CRP 93.6 mg/L，ESR 66 mm/h，尿常规、便常规、肝肾功能正常。血管超声造影显示左侧颈总动脉近中段及右侧颈总动脉管壁增厚，造影提示活动性病变可能性大。

1.4 诊断、治疗及随访 患者入院后考虑诊断为“皮下软组织感染，大动脉炎”，接受利奈唑胺抗感染，甲泼尼龙8 mg/d，发热缓解，颈痛、关节痛改善，复查CRP 6.88 mg/L、ESR 16 mm/h。2016年8月－2017年2月期间反复颈部疼痛，足跟痛，皮下软组织感染，甲泼尼龙维持在8～16 mg/d，先后服用过他克莫司及吗替麦考酚酯。2017年3月出现左侧锁骨区疼痛，放射至左肩，伴乏力，左肩可上抬，但坚持不足30 s，双手遇冷后指尖麻木，回温后可缓解，左手恢复较右手慢，有一过性体温升高至37.8 ℃，可自行退热，口服甲泼尼龙6 mg(1次/12 h)、吗替麦考酚酯0.5 g(2次/d)。入院后超声造影检查结果显示：左侧颈总动脉近中段及左侧锁骨下动脉近中段增厚，造影提示血管炎症活动，左侧锁骨下动脉近中段管腔中-重度狭窄伴中段囊型动脉瘤(1.1 cm×0.9 cm)形成(图1A)。查CRP 9 mg/L、ESR 14 mm/h，给予输注托珠单抗480 mg，治疗后左肩疼痛缓解，左上肢可轻松上举，乏力好转，无发热。此后又输注2次托珠单抗，但输注后均出现左颈部疼痛加重，2 d左右可减轻。2017年9月底，复查超声造影提示左侧颈总动脉近中段管壁增厚，造影剂增强(图1B、C)，左侧锁骨下动脉瘤较前增大(1.5 cm×0.9 cm)，2017年10月起停用托珠单抗、吗替麦考酚酯，加用口服枸橼酸托法替布5 mg(2次/d)，同时口服甲泼尼龙12 mg(1次/12 h)，用药后未再出现颈部疼痛，复查CRP、ESR均正常，2018年1月复查超声提示动脉瘤缩小(图1D)。患者于2018年1月－2020年7月期间每2～3个月随访1次，未出现颈部疼痛，用药期间监测白细胞、中性粒细胞、肝肾功能正常，复查CRP、ESR逐渐恢复正常；血管超声造影提示血管管壁厚度改善，造影强度减弱(表1，图E、F)。期间出现3次轻度皮下软组织感染，复查血管超声造影提示血管病变较前活动，调整激素用量及加用抗感染治疗后，感染好转，托法替布由初始剂量5 mg(2次/d)，逐渐调整至5 mg/单日、10 mg/双日。随访截至2020年7月，患者病情稳定，维持甲泼尼龙8 mg/d，未有发热、颈痛等不适。

表1 1例难治性大动脉炎患者临床指标及超声造影结果Tab.1 Clinical indexes of a patient with Takayasu arteritis and contrast-enhanced ultrasound results

图1 难治性大动脉炎患者应用托法替布治疗前后超声及超声造影图像Fig.1 Ultrasound and contrast-enhanced ultrasound images of Takayasu arteritis patient before and after treatment of tofacitinib

2 文献检索与复习

截至2021年3月，以中文“大动脉炎”“JAK抑制剂”“托法替布”为关键词在中国知网、万方数据知识服务平台未检索出中文文献。以“Takayasu arteritis”“JAK inhibitor”“tofacitinib”为关键词在PubMed数据库中共检索出英文文献10篇，获取全文后筛选出5篇[4-8]，共纳入10例患者(表2)。

表2 本例及既往文献报道的接受托法替布治疗的大动脉炎患者情况Tab.2 Information of present case and the other cases with Takayasu arteritis and treated with tofacitinib in the previously published literature

10例患者中，男1例，女9例；年龄14～23岁；均为难治性TAK患者，2例合并溃疡性结肠炎，1例合并虹膜炎。10例中，8例初始接受托法替布剂量为10 mg/d(其中1例联合氨甲蝶呤，1例联合吗替麦考酚酯)，另2例初始剂量为20 mg/d。7例患者疾病得到改善，激素剂量减至8～15 mg/d，症状缓解与未缓解的患者在年龄、性别、病程方面无明显差异。临床检查方面，5例采用血管超声评估血管炎病情，2例采用增强CT、1例采用PET/CT、2例同时采用磁共振血管成像及PET/CT评估血管炎情况。不良反应方面，仅1例报道出现菌血症及皮脂腺囊肿感染(表2)。

3 讨 论

本研究报道了1例托法替布成功治疗的难治性TAK患者，且在3年的随访过程中应用超声造影进行连续评价。本例TAK病史10年余，在病程初期接受糖皮质激素治疗后病情改善，但在激素减量过程中症状出现反复，先后联合环磷酰胺、氨甲蝶呤、环孢素、来氟米特、硫酸羟氯喹、他克莫司、吗替麦考酚酯等多种DMARDs药物，或因效果不佳，或因恶心、脱发、月经紊乱、严重甲癣、视力下降、腹泻等药物不良反应而停用，甚至在联合托珠单抗治疗时，也因反复出现输液后颈部疼痛加重而停用。患者在长达7年的前期治疗过程中，激素未能如愿减量，且出现包括股骨头坏死、白内障、伤口愈合缓慢、反复感染等多种激素相关不良反应，治疗极其困难。患者动脉受累范围增多、炎症加重，且由于动脉弹性膜和中膜肌层损害而出现左侧锁骨下动脉瘤样扩张。积极控制感染后，笔者尝试联合应用托法替布治疗，最终患者的动脉炎症得到控制，在无外科干预的情况下，3个月后血管超声造影复查发现左侧锁骨下动脉瘤缩小、消失。患者在托法替布治疗的前2年，出现过3次软组织感染，导致TAK病情反复，抗感染及适当调整激素用量后疾病好转，在第3年的随访过程中未再出现感染，糖皮质激素也顺利减量。在3年的随访过程中，笔者采用血管超声造影进行连续评估，发现血管超声造影能够敏感地评估血管炎症情况，即使在CRP、ESR正常的情况下，也能发现潜在的血管炎症。此外，在合并感染期间，CRP和ESR已失去其评估疾病活动性的能力，但血管超声造影仍能准确地评估患者的血管炎症状态，为判断疾病活动程度及调整治疗方案提供了强有力的依据。

TAK主要累及主动脉及其主要分支，属于大血管炎。CD4+T细胞、CD8+T细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞在TAK的发生发展过程中起关键作用。CD4+T细胞和巨噬细胞在血管壁形成肉芽肿浸润，导致管壁血管化，中膜平滑肌细胞丧失，中膜弹性膜层和弹性蛋白纤维破坏，新生内膜增生致管腔狭窄[9]。外周血和炎症组织中的Th1和Th17细胞驱动了CD4+T细胞的激活。Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子通过JAK/STAT通路传递信号，可增强Th1和Th17细胞应答[3]。TAK患者外周血CD4+调节性T细胞(Treg细胞)功能下降，与大多数自身免疫性疾病一样，Treg细胞功能障碍被认为是TAK慢性免疫刺激的基础[10]。研究显示，JAK抑制剂可使TAK中Th1/Th17细胞分化降低，Tregs比例增加，有效调节自身炎症反应并恢复TAK中T细胞的稳态[3]。另有研究发现，托法替布(JAK1和JAK3抑制剂)可通过抑制T细胞和巨噬细胞的激活，有效抑制血管炎症[11]。

近年发现的组织驻留记忆T细胞(TRM)是一种特殊的T细胞亚群，其特点是能够锚定在周围组织中，即使外周炎症标志物得到良好控制，这些细胞也可能导致慢性和持续性血管壁损伤[11]。在一项临床研究中，对接受糖皮质激素治疗3、6、9、12个月的患者进行再次活检，结果显示大多数患者的组织浸润性T细胞持续了1年以上[12]。而在接受JAK抑制剂治疗后，血管壁中TRM数量减少，外膜微血管生成受到抑制，内膜增生明显减轻[11]。因此，JAK抑制剂为TAK的治疗提供了新的选择，有望减少激素用量并维持病情稳定。

评估TAK活动性的标准仍在探索之中，包括美国国立卫生研究院(NIH)提出的标准[13]在内的多种活动性评分均存在不足之处。影像学检查是TAK诊断和随访的重要工具。血管超声能够显示病变血管的管壁增厚及管腔狭窄、闭塞和血管瘤形成。血管超声造影采用一种纯血池造影剂(1.5～2.0 ml SonoVue，Bracco，米兰，意大利)，其六氟化硫微泡平均直径＜2.5 μm，能够随着血液流动到达低速血流或低流量的微小血管，观察增厚管壁中新生的滋养血管，通过增厚管壁造影剂有无增强判断TAK的活动性[14-15]。患者在室温20～25 ℃的检查室内休息5～10 min后进行检查，取仰卧位，先行常规超声观察血管管壁增厚、狭窄或闭塞情况，然后对管壁增厚处行超声造影检查，将SonoVue冻干粉溶于5 ml生理盐水，用快速团注法将0.8～1.2 ml造影剂快速推入肘正中静脉，随后推注5 ml生理盐水，观察并存储图像，动态记录全过程。相较于CT、MRI及PET/CT，超声造影分辨率更高(可观察0.1 mm的变化)、价格更低，且可重复性高、检查时间短、更加灵活方便。本例患者多次复查血管超声造影，发现即使在CRP、ESR正常的情况下，患者的血管壁厚度仍未恢复正常，且存在造影剂增强，提示其血管炎症仍然存在，因此在激素减量过程中易出现病情反复。在接受托法替布治疗后，患者血管壁厚度逐渐恢复正常，造影强度也逐渐降低。在合并感染时，发热、CRP、ESR等指标已难以用于评估TAK的炎症情况，而血管超声造影仍可通过管壁厚度、造影强度等的变化判断血管炎症情况，为疾病活动性的判断及治疗方案的调整提供依据。在随访过程中，笔者发现，合并感染的患者病变血管壁厚度也随之增加，感染似乎会诱发TAK病情加重，感染控制后病情也容易好转。

JAK/STAT信号通路与人类免疫高度相关，JAK抑制剂为风湿病的治疗开创了一条新的途径[16]。JAK抑制剂在类风湿关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎等疾病的治疗中均显示出较好的疗效和安全性[17-19]。其相关不良反应包括：机会性感染(结核、带状疱疹等)，非黑色素瘤皮肤癌的风险增高，贫血，中性粒细胞、淋巴细胞、血小板减少，静脉血栓风险增加，肌酸激酶、肌酐升高等[20]。本例患者在托法替布治疗后随访了近3年，监测血红蛋白、白细胞、中性粒细胞、血小板、肌酐等指标未发现异常，且未出现结核、带状疱疹等感染及静脉血栓。虽然在用药期间发生了3次非严重性软组织感染，但在随后1年的随访中未再出现软组织感染，患者存在长期激素治疗史，在应用托法替布治疗前即存在反复软组织感染，考虑软组织感染与长期应用激素有关，故不能将其完全归因于托法替布的不良反应。文献报道的托法替布相关感染多为带状疱疹和呼吸道感染，而该患者并未出现。

通过文献复习，目前共10例难治性TAK患者采用JAK抑制剂治疗，其中3例治疗无效。相比于病情好转的患者，治疗无效的患者在年龄、性别、病程方面无明显差异[4-8]。通过对本例患者的治疗、随访及相关文献复习，笔者认为JAK抑制剂可作为治疗TAK的新药物，有助于减少糖皮质激素用量，且超声造影是评估血管炎症的有效工具，但仍需前瞻性、大样本的临床试验进一步探究JAK抑制剂治疗TAK的疗效及安全性，深入挖掘血管超声造影在随访过程中的优势。