大黄煎剂保留灌肠辅助治疗肝性脑病的临床观察

周学寻，曾胜澜，严惠萍，李亚芹，杨 晓，张荣臻

（1.横州市中医医院，广西 横州 530300；2.广西中医药大学，广西 南宁 530200；3.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023）

肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是以各种急、慢性肝病和（或）门体静脉分流为病因而引发的一系列循序性进展的神经精神异常的临床症候群［1］。其表现为广泛的神经精神异常，从亚临床变化到明显的定向障碍、意识混乱和昏迷［2］。HE 可细分为三种主要的类型，其中A 型HE 由急性肝功能衰竭引起，B型 HE 由门体旁路/分流引起，C 型 HE 由肝硬化引起［3］，大约有30%～40%的肝硬化患者在整个临床过程中发生HE［4］。HE 的发病机制尚不明确，目前主要有氨中毒学说、炎症反应损伤、氨基酸失衡学说等［5］。笔者采用大黄煎剂保留灌肠辅助治疗肝性脑病取得了一定的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015—2020 年在广西中医药大学第一附属医院肝病科住院并符合HE 诊断标准的患者60 例，依据随机数字表法分为观察组和对照组各30 例。观察组男 18 例，女 12 例；年龄 33～60（39.43±7.13）岁；HE 1级10例，HE 2级11例，HE 3级9例。对照组男 17 例，女 13 例；年龄 30～60（41.00±6.92）岁；HE 1 级 10 例，HE 2 级 13 例，HE 3 级 7 例。两组一般资料比较无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 符合《中国肝性脑病诊治共识意见（2013 年，重庆）》［6］中肝性脑病的诊断标准。参照传统West-Haven 分级标准［7］及第八版《内科学》［8］对HE进行分级。0 级（潜伏期）：无可察觉的人格或行为变化。1 级（前驱期）：轻度认知功能障碍，注意力降低、欣快或抑郁、加法计算能力降低、失眠或睡眠倒错，可有扑翼样震颤。2级（昏迷前期）：嗜睡、轻度定向异常（时间和空间定向）、行为错乱、言语不清、减法计算能力异常，易引出扑翼样震颤。3 级（昏睡期）：昏睡，可应答，扑翼样震颤，肌张力增高，定向力全面障碍。4级（昏迷期）：昏迷，无法唤醒。

1.3 纳入标准 ①符合HE 1～3 级诊断标准；②年龄在30～60岁；③患者或直系亲属自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①不符合本研究纳入标准；②有颈静脉肝内门体分流术或门静脉高压的分流术史；③急性肝衰竭患者；④有心脑血管、呼吸、消化和造血等系统疾病可危及生命者；⑤有严重的心功能不全、肾功能衰竭或恶性肿瘤等慢性疾病者。

1.5 剔除标准 ①受试者依从性差，不按照要求用药者；②研究过程中出现不可预料的意外事故或治疗期间发生死亡等严重不良事件而无法继续完成本研究者。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组 将注射用门冬氨酸鸟氨酸10～20 g（武汉启瑞药业有限公司，国药准字H20060632，规格：每支2.5 g）加入5%葡萄糖注射液250 ml，静脉滴注，每日1 次；醒脑静注射液（无锡济煜山禾药业有限公司，国药准字Z32020563，规格：每支10 ml）20～30 ml加入5%葡萄糖注射液250 ml，静脉滴注，每日1 次；脑水肿者予20%甘露醇注射液（四川科伦药业股份有限公司，国药准字H20043784，规格：每支250 ml）125 ml，静脉滴注，每日1～3次。

1.6.2 观察组 在对照组基础上，予院内制剂大黄煎剂（醋制大黄30 g，乌梅30 g，浓煎200 ml）保留灌肠治疗。操作流程：将200 ml 灌肠药液加热至40 ℃，患者取左侧卧位，并抬高臀部约10 cm，用注射器抽取药液，连接肛管，润滑肛管前端后将其轻柔地插入直肠10～15 cm，缓慢注入药液，药液注入完毕后拔除肛管，将两侧臀部向肛门挤压，压迫肛门括约肌约5 min，结束后，让患者取侧卧位休息，尽量使药液在肠内保持60 min以上，每日1次。

以上治疗均以7 d为1个疗程，连续治疗2周。

1.7 观察指标 ①两组治疗前后血氨水平，采用干化学直接显色测定法检测血清样本。②两组治疗前后肝功能指标［总胆红素（TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转氨酶（AST）］水平，采用全自动生化分析仪检测。③两组治疗前后内毒素水平，采用鲎试剂偶氮基质显色法检测。④两组苏醒时间。⑤两组苏醒后的认知功能评分。利用简易智力状态检查量表（MMSE）和改良长谷川痴呆量表（HDS-R）对苏醒后患者认知功能进行测评。简易智力状态检查量表满分30 分，分别考察计算力、注意力、记忆力、定向力、语言能力。其中27～30分表示认知功能及计算能力正常，小于27 分表示认知功能障碍：21～26 分表示轻度认知功能及计算能力障碍，10～20分表示中度认知功能及计算能力障碍，0～9分表示重度认知功能及计算能力障碍［9］。改良长谷川痴呆量表总分为32.5分，分别考察患者定向力、注意力和记忆力。得分大于或等于30分表示智能正常，20～29.5分表示轻度智能低下，10～19.5分为中度智能低下，小于10分为重度智能低下［10］。

1.8 疗效标准［11］显效：完全清醒或者肝性脑病的分级下降2 度；有效：肝性脑病的分级下降1 度；无效：达不到以上标准。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.9 统计学方法 采用SPSS 25.0 软件对数据进行处理，计量资料用“”表示，组间比较用独立样本t检验，组内用配对t检验；计数资料采用例或百分比（%）表示，等级资料采用秩和检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组疗效比较 观察组治疗总有效率为90.0%，对照组为66.7%，两组疗效比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组疗效比较 （例）

2.2 两组治疗前后血氨及内毒素水平比较 治疗前两组血氨及内毒素水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组血氨及内毒素水平均较治疗前下降（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后血氨及内毒素水平比较 （）

表2 两组患者治疗前后血氨及内毒素水平比较 （）

注：与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

组 别观察组对照组治疗后10.62±1.15①②15.74±1.48①n 治疗后35.83±8.78①②66.86±13.85①血氨（μmol/L）治疗前73.94±12.34 73.45±13.65 30 30内毒素（U/L）治疗前16.82±1.84 16.36±2.42

2.3 两组治疗前后肝功能指标水平比较 治疗前两组TBIL、ALT、AST 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组TBIL、ALT、AST 水平均较治疗前降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后肝功能指标水平比较 （）

表3 两组治疗前后肝功能指标水平比较 （）

注：与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

组 别观察组对照组治疗后72.25±35.24①②96.25±37.53①n 30 30 TBIL（μmol/L）治疗前59.92±7.82 58.24±8.98治疗后39.27±5.89①②48.82±6.22①ALT（U/L）治疗前126.89±28.78 125.35±23.45治疗后76.47±10.58①②88.85±8.79①AST（U/L）治疗前137.53±36.52 135.43±34.24

2.4 两组苏醒时间及苏醒后认知功能评分比较 观察组苏醒时间短于对照组（P＜0.05）；苏醒后两组认知功能评分比较，观察组高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组苏醒时间及苏醒后认知功能评分比较 （）

表4 两组苏醒时间及苏醒后认知功能评分比较 （）

注：与对照组比较，①P＜0.05

HDS-R（分）24.25±3.26①18.52±3.62组 别观察组对照组n 30 30苏醒时间（h）17.42±3.79①22.36±2.52 MMSE（分）25.41±3.35①15.24±3.25

3 讨 论

HE 是肝硬化的主要并发症，其确切发病机制尚未确定，可能与神经毒素过量产生、神经传递损害、全身性炎症、血脑屏障的改变和能量代谢的改变有关［3，12］。治疗肝性脑病可从降低内毒素浓度，改善肝脏的解毒功能两方面入手。目前主要治疗方式为使用乳果糖、利福昔明和门冬氨酸-鸟氨酸等［6］。另外，微生态调节剂也是治疗HE 的一种方法，且耐受性和安全性较好，可用于长期治疗HE。BAJAJ 等［13］经实验证明，口服粪便菌群移植（fecal microbiota transplants，FMT）胶囊对肝硬化和复发性HE 患者安全且耐受性良好。FMT 与改善十二指肠黏膜失调和抗菌肽（anti-microbial peptides，AMPs）表达、降低结合蛋白（lipopolysaccharide bindingprotein，LBP）相关。然而，尽管进行了这些治疗，HE 患者仍具有较高的再入院率、发病率和认知障碍。

肝性脑病病因可归于内伤七情、外感六淫，特别是感受湿热疫毒之邪，邪恋不除，导致热毒炽盛，热入心包，痰湿内盛，痰迷心窍，湿热蕴蒸而发病［14］。大黄煎剂由醋制大黄、乌梅各30 g 组成。大黄性味苦寒，具有泻下攻积、解毒活血、利胆退黄的功效，是治疗肝病的常用药物。《神农本草经》记载大黄：“下瘀血、血闭、寒热，破癥瘕积聚，留饮宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏。”乌梅性味酸温，具有收敛生津之功。二者共奏酸苦涌泄之妙，荡涤肠胃，逐邪外出，以达到釜底抽薪、通腑开窍之效。

从大黄中提取出的大黄素具有多种治疗作用，例如抗氧化［15］、抗炎［16］和抗病毒活性［17］。实验发现大黄煎剂有降低肝性脑病患者内毒素的作用，大黄素的抗炎活性与炎症相关信号转导的激活过程有关，如 ROS 介导的 NF-κB 和 p38 通路［18-19］。另一项研究证明［20］，经大黄素灌胃后，大鼠的门脉压力及血浆内毒素明显下降，大黄素对肝硬化门脉高压大鼠肠屏障功能具有保护作用。大黄煎剂有降低血氨的作用，有研究表明，大黄煎剂对肝性脑病具有防治作用，其机制可能是通过抑制肠道内细菌的繁殖，减少肠内氨的生成；通过泻下作用，缩短血氨（NH3）、内毒素（LPS）等毒素在体内聚集、停留的时间；降低肠道pH 值，抑制肠道对NH3 的吸收；保护肝线粒体的结构和功能，促进NH3 的代谢［21］。

基于上述理论与实验研究，笔者采用大黄煎剂治疗肝性脑病。本研究显示，采用大黄煎剂保留灌肠辅助治疗可降低肝性脑病患者的内毒素和血氨水平，改善患者肝功能，缩短苏醒时间，改善苏醒后认知功能，其作用和肝性脑病的发病机制相契合，后续可进一步开展临床研究。