益气化瘀平肝滋肾方辅助常规西医治疗对高血压性视网膜病变病人心肾微循环及心肾功能的影响

曹岩，周正，方芳

作者单位：1唐山市中医医院心内一科，河北 唐山063000；

2唐山市爱尔眼科医院屈光科，河北 唐山063000

高血压是心血管疾病中发病率最高的疾病，可引起心、脑、肾等靶器官损害，严重影响病人生活质量和预后，并是影响高血压及其并发症防治的关键问题［1］。体循环外周阻力升高是血压异常升高的主要原因，而微循环是外周血管阻力升高的关键部位，研究发现，高血压病人常出现微循环的改变，认为微循环异常是降压药物控制血压后，病人仍发生靶器官损伤的重要原因，故成为防治高血压靶器官损害的新靶点［2-4］。视网膜血管是机体唯一可通过无创非侵入方法直接观察到的血管，高血压性视网膜病变（HRP）可直接反映心、肾等全身脏器血管的改变情况，是观察机体微循环的窗口，但临床对HRP 及微循环障碍有针对性的特效药物较少，西医主要以降压、改善微循环类药物治疗，但长期临床工作经验发现，常难以取得满意效果。刘伟伟［5］的报道指出，采用活血化瘀方联合吸入卡波金（含5%二氧化碳的氧气体）治疗糖尿病性视网膜病变具有可靠性与有效性，提示中西医结合可能有助于疗效的提高，但中医药种类较多，如何配伍能最大化病人受益值得研究。同时HRP 治疗后，对靶器官心肾微循环及功能的影响尚未明确，是否具有防治心肾靶器官损害的作用仍有待探讨。鉴于此本研究选取160 例HRP 病人，采用自拟的益气化瘀平肝滋肾方辅助常规西医治疗HRP，探讨两种方案联合对HRP 病人心肾微循环及心肾功能的影响，为临床治疗HRP及靶器官损害防治提供参考，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017 年6 月至2019 年6 月唐山市中医医院收治的160 例高血压性视网膜病变（HRP）病人，抽签分为两组，对照组与观察组，各80例。两组年龄、性别、体质量指数、高血压病程、HRP病程、饮酒史、吸烟史、心功能异常、肾功能异常、HRP 疾病严重程度、合并疾病等资料均衡可比（P>0.05），见表1。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求，病人签署知情同意书。

表1 两组高血压性视网膜病变（HRP）病人临床资料对比

1.2 诊断标准西医符合原发性高血压诊断标准［6］，且出现视力突然或逐渐降低，Keith-Wagnar 分级Ⅰ～Ⅳ级，经眼底荧光血管造影检查确诊为HRP；中医诊断参考全国高等中医药院校规划教材《中医内科学》中肝阳上亢瘀血阻滞证标准［7］。

1.3 纳入、排除标准纳入标准：治疗依从性良好；无相关药物过敏史；符合中西医诊断标准。排除标准：意识异常不能表达自身感受或难以接受调查及评估者；合并有心肌炎；严重肝肾疾病、甲状腺功能亢进、肺栓塞、贫血、主动脉瓣狭窄、自身免疫病、炎症感染、心包血液病、严重的全身系统疾病、使用炎性抑制剂以及严重出血倾向的病人、双侧肾动脉狭窄或单侧肾动脉狭窄伴孤立肾者；对血管紧张素转换酶抑制剂过敏者；失访者；自行退出者。

1.4 方法（1）对照组：给予常规西医治疗。硝苯地平控释片（Bayer AG，注册证号X20010169）10 毫克/次，3 次/天口服治疗，前列地尔（UCB Pharma GmbH，注册证号H20130419）10 微克/次，1 次/天静脉推注，维生素E（山西天致药业有限公司，批号H14021691，批次20170301；5 毫克/片）、复方芦丁片（山西仟源医药集团股份有限公司，批号H14022533，批次20161215；每片芦丁20 mg，维生素C50 mg），3 次/天，2 片/次，口服。（2）观察组：在对照组基础上给予益气化瘀平肝滋肾方，黄芪45 g、党参18 g、丹参30 g、当归30 g、赤芍20 g、丹皮10 g、川芎10 g、益母草10 g、柴胡20 g、木瓜10 g、天麻10 g、钩藤10 g、菊花10 g、夏枯草10 g、石决明10 g、珍珠母10 g、淫羊藿15 g、山萸肉15 g、补骨脂15 g、牛膝15 g，由该院中药室统一煎制，300 毫升/剂，温服，3 次/天。两组均治疗3个月。

1.5 疗效评定中医症候包括眩晕、视力降低、头痛、腰膝酸软、急躁易怒、耳鸣健忘、五心烦热，均按照无、轻、中、重依次取0、1、2、3分，中医症候积分取各项之和。显效：症候积分减少>70%；有效：症候积分减少30%～70%；无效：症候积分减少<30%。总有效率为显效、有效之和。

1.6 观察指标（1）比较两组治疗后总有效率。（2）比较两组治疗前后收缩压、舒张压：在端坐位下，采用上海鹿得医疗器械贸易有限公司血压计LD-327测量，测量前嘱病人静坐15 min，均测量3 次，取平均值作为最终数据。（3）比较两组治疗前后视力变化：采用国际标准视力表评估。（4）比较两组治疗前后心肾微循环指标：N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG）、组织因子途径抑制物（tissuefactor pathway inhibitor，TFPI）、组织因子、血浆内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、神经肽Y、血栓素A2，采集空腹肘部静脉血5 mL，3 000 r/min离心15 min，分离血清，ET-1、血栓素A2、神经肽Y通过放射免疫法测定，其余均采用酶联免疫吸附测定方法测定，试剂盒均购于上海西唐生物科技有限公司。（5）比较两组治疗前后心肾功能指标：脑钠肽、心脏射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室质量指数（left ventricular mass indix，LVMI）、血肌酐、尿微量白蛋白（microalbuminuria，MAU）、尿白蛋白/尿肌酐比值（Urinary Microalbumin/increatinin ration，UACR）、尿β2-微球蛋白（urinaryβ 2-microgloblin，β2-MG）、内生肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr），采用美国HP-1000 型彩色多普勒超声心动图仪检测并记录LVEF、LVMI 水平，采用深圳市蓝韵实业有限公司苦味酸法试剂盒检测血肌酐水平，并计算Ccr，免疫速率散射比浊法检测并统计MAU、β2-MG、脑钠肽、UACR，试剂盒均购于美国罗氏公司。（6）分析心肾微循环指标与心肾功能指标的相关性。（7）统计两组不良反应发生情况。

1.7 统计学方法使用SPSS 23.0 进行分析。计量数据，均通过正态性检验，以±s描述。两组间的比较为成组t检验。同组内前后比较为配对t检验。计数资料以例数或率描述。两组间比较为χ2检验或Fisher确切概率法。等级资料为秩和检验。相关性检验为Pearson相关性分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 总有效率观察组治疗后总有效率高于对照组（P<0.05），见表2。

表2 两组高血压性视网膜病变病人疗效比较/例（%）

2.2 血压水平两组收缩压、舒张压治疗前差异无统计学意义（P>0.05），治疗后收缩压、舒张压均较治疗前降低，且观察组低于对照组（P<0.05），见表3。

表3 两组高血压性视网膜病变病人治疗前后血压水平的比较/（mmHg，± s）

表3 两组高血压性视网膜病变病人治疗前后血压水平的比较/（mmHg，± s）

组别对照组治疗前治疗后配对t，P值观察组治疗前治疗后配对t，P值成组t，P值治疗前治疗后收缩压舒张压例数80 170.05±8.64 139.65±9.39 23.02，<0.001 104.96±9.27 82.55±6.42 18.26，<0.001 80 168.84±10.01 126.97±8.77 18.00，<0.001 106.22±7.34 74.09±5.43 18.53，<0.001 0.818，0.415 8.83，<0.001 0.953，0.342 9.00，<0.001

2.3 视力变化两组视力分布情况治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后比较差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 治疗前后两组高血压性视网膜病变病人视力变化分布比较/例（%）

2.4 心肾微循环指标治疗前组间NAG、TFPI、ET-1、神经肽Y、血栓素A2比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组NAG、组织因子、ET-1、神经肽Y、血栓素A2 均低于治疗前，TFPI 均高于治疗前（P<0.05）；观察组治疗后NAG、组织因子、ET-1、神经肽Y、血栓素A2 低于对照组，TFPI 高于对照组（P<0.05）。见表5。

表5 两组高血压性视网膜病变病人治疗前后心肾微循环指标比较/± s

注：NAG为N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶，TFPI为组织因子途径抑制物，ET-1为血浆内皮素-1。

组别对照组治疗前治疗后配对t，P值观察组治疗前治疗后配对t，P值成组t，P值治疗前治疗后例数80 NAG/（U/L）组织因子/（ng/L）TFPI/（µg/L）ET-1/（ng/L）神经肽Y/（ng/L）血栓素A2/（µg/L）22.59±6.01 12.37±2.49 16.04，<0.001 80.02±11.67 61.45±8.33 12.53，<0.001 124.91±31.49 140.39±25.78 2.27，0.026 198.85±14.21 123.59±17.30 61.36，<0.001 149.30±25.95 126.49±20.63 3.97，<0.001 231.98±50.01 193.57±31.29 7.29，<0.001 80 22.64±5.79 8.14±1.25 45.19，<0.001 78.86±10.28 50.73±7.06 44.45，<0.001 119.86±27.95 157.42±30.14 20.92，<0.001 202.06±16.49 105.38±15.09 27.57，<0.001 152.31±34.85 116.50±19.83 15.01，<0.001 227.44±46.98 178.29±26.45 7.05，<0.001 0.59，0.555 3.34，0.001 0.05，0.957 13.58，<0.001 0.67，0.506 8.78，<0.001 1.07，0.285 3.84，<0.001 1.32，0.189 7.10，<0.001 0.62，0.536 3.12，0.002

2.5 心肾功能指标治疗前心肾功能各指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组脑钠肽、MAU、UACR、β2-MG 均低于治疗前，LVEF、Ccr 均高于治疗前（P<0.05）；两组治疗前后LVMI 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗后脑钠肽、MAU、UACR、β2-MG 低于对照组，LVEF、Ccr 高于对照组（P<0.05）。详见表6。

表6 两组高血压性视网膜病变病人治疗前后心肾功能指标比较/± s

表6 两组高血压性视网膜病变病人治疗前后心肾功能指标比较/± s

注：LVEF 为心脏射血分数，LVMI 为左室质量指数，MAU 为尿微量白蛋白，UACR 为尿白蛋白/尿肌酐比值，β2-MG 为尿β2-微球蛋白，Ccr为内生肌酐清除率。

组别对照组治疗前治疗后配对t，P值观察组治疗前治疗后配对t，P值成组t，P值治疗前治疗后例数80脑钠肽/（ng/L）LVEF/%LVMI/（g/m2）MAU/（mg/L）UACR/（mg/g）β2-MG/（mg/L）Ccr/（mL/min）269.18±27.49 239.65±23.71 4.75，<0.001 50.09±3.58 53.87±2.96 5.49，<0.001 122.85±22.47 121.97±23.62 0.60，0.548 27.89±2.38 24.77±1.83 5.65，<0.001 35.29±5.93 26.20±3.65 10.50，<0.001 4.92±0.63 3.84±0.59 11.36，<0.001 78.82±8.37 87.55±6.39 8.80，<0.001 80 273.32±25.46 205.04±18.53 17.75，<0.001 50.21±4.14 56.59±2.42 7.95，<0.001 120.69±20.75 119.88±21.93 0.51，0.612 27.94±2.13 22.17±1.94 10.53，<0.001 34.92±5.85 21.05±3.73 20.57，<0.001 4.85±0.55 3.12±0.51 15.63，<0.001 80.05±7.96 92.22±6.04 10.41，<0.001 0.95，0.343 4.75，<0.001 0.99，0.325 10.29，<0.001 0.20，0.845 6.36，<0.001 0.63，0.528 0.58，0.563 0.14，0.889 8.72，<0.001 0.40，0.692 8.83，<0.001 0.75，0.455 8.26，<0.001

2.6 观察组心肾微循环指标与心肾功能指标的相关性以观察组的资料进行Pearson相关性分析，结果：NAG、组织因子、ET-1、神经肽Y、血栓素A2 均与脑钠肽、MAU、UACR、β2-MG 呈正相关，与LVEF、Ccr 呈负相关（P<0.05）；TFPI 均与脑钠肽、MAU、UACR、β2-MG 呈负相关，与LVEF、Ccr呈正相关（P<0.05）。见表7。

表7 高血压性视网膜病变病人80例心肾微循环指标与心肾功能指标的Pearson相关性分析结果

2.7 不良反应对照组3 例出现水肿，观察组1 例出现前列地尔注射部位发红。观察组不良反应发生率1.25%（1/80）与对照组3.75%（3/80）相比，差异无统计学意义（Fisher确切概率法，P=0.620）。

3 讨论

目前西医治疗HRP 多采用以降压为基础的对症治疗，但长期临床工作经验发现，单纯依赖常规西医治疗，存在部分的病人不能取得预期效果，故需联合其他方法。中医学中，HRP 属于“暴盲”“视瞻昏渺”等范畴，病机是阴虚阳亢，浮阳不潜，致下虚上实，阴不制阳，肝之阳气升而无制，亢而化火，日久引起气虚血瘀，脉道闭阻而发病，故宜以益气化瘀平肝滋肾为主要原则。本研究显示，观察组治疗后总有效率高于对照组，收缩压、舒张压低于对照组，视力改善优于对照组，提示益气化瘀平肝滋肾方辅助常规西医治疗HRP，可改善病人视力，降低血压，疗效显著，且安全性高。益气化瘀平肝滋肾方中黄芪、党参、当归补中益气、补血活血、健脾益肺，为君药；赤芍、丹皮、丹参、川芎、益母草、夏枯草清热凉血、活血祛瘀，通经止痛，为臣药；天麻、钩藤、菊花、石决明、珍珠母清肝明目、平肝潜阳、祛风通络，为佐药；木瓜、淫羊藿、山萸肉、补骨脂、牛膝可温肾助阳、逐瘀通经，为使药，诸药合用，可共奏活血化瘀、滋肾平肝、宣痹通脉、滋阴潜阳等功效，故疗效显著。

NAG 活性可反映肾实质病变，可用于早期肾损伤的监测，灵敏度较高［8］。TFPI 与组织因子具有相反作用，其中组织因子是经典的外源性凝血途径启动因子，能反映血管内皮的损伤情况［9］。ET-1 具有缩血管作用，与血压水平具有相关性［10］。神经肽Y是一种广泛存在于中枢和外周并维持内环境稳态的激素，具有抑制肌肉兴奋、抑制交感兴奋等的作用［11］。血栓素A2 可激活、聚集血小板，并具有强烈促进血管收缩作用［12］。本研究显示，益气化瘀平肝滋肾方辅助常规西医治疗HRP，可降低NAG、组织因子、ET-1、神经肽Y、血栓素A2，提高TFPI，改善心肾微循环情况。现代医学认为，益气化瘀平肝滋肾方中黄芪、党参等具有增强免疫力、扩张血管、降压、改善微循环、增强造血功能、增强提高机体抗氧化能力、增强心脏功能，降血脂、降低血压、增加冠状动脉血流量、改善微循环与血液流变性、抗血栓、抗炎、保肝等多种作用，能从多靶点多途径发挥效应，因此能改善心肾微循环［13-18］。

目前已经明确持续的高血压可引起肾功能损害，并可能诱发心血管事件、心功能损伤［19］，且发病早期比较隐匿，如何早期发现心肾功能损伤，启动干预措施，最大程度改善病人预后是当前研究的热点与难点。MAU、UACR、β2-MG、Ccr 是常用肾功能指标［20］，脑钠肽、LVEF 可反映心功能与心肌损伤情况。本研究显示，益气化瘀平肝滋肾方辅助常规西医治疗HRP，可降低脑钠肽、MAU、UACR、β2-MG，提高TFPI，改善病人心肾功能，其机制可能与益气化瘀平肝滋肾方多靶点、多途径作用有关。本研究显示，NAG、组织因子、ET-1、神经肽Y、血栓素A2 均与脑钠肽、MAU、UACR、β2-MG 呈正相关，与LVEF、Ccr 呈负相关，TFPI 均与脑钠肽、MAU、UACR、β2-MG 呈负相关，与LVEF、Ccr 呈正相关，不仅提示心肾微循环可影响HRP 病人心肾功能，是益气化瘀平肝滋肾方改善心肾功能的作用机制之一，亦可能是心肾功能受损的一个潜在干预靶点，同时说明检测心肾微循环指标有助于预测病人心肾功能，从而为临床预防性治疗提供重要的参考信息。本研究不足之处在于，结合以往自身长期的工作经验采用自拟中药方剂治疗HRP，虽取得了一定效果，但由于研究的新颖性，缺乏相关文献的论证，仍有待于后续研究的进一步验证。

综上所述，益气化瘀平肝滋肾方辅助常规西医治疗HRP，可降低血压，提高视力，改善心肾微循环和心肾功能，疗效显著，安全可靠，且心肾微循环可影响心肾功能，可能是心肾功能受损的一个潜在作用靶点。