TCP/NTCP生物模型在胸中上段食管癌调强放疗中的应用

来凯建，巩贯忠，吴慧，全红，尹勇

1.武汉大学物理科学与技术学院，湖北武汉 430072；2.山东省肿瘤医院放射物理技术科，山东济南 250117；3.河南省肿瘤医院放疗科，河南郑州 450008

前言

放疗是食管癌的主要治疗方式之一［1］。传统放疗计划优化是通过不断调节剂量体积相关参数反复试错来完成，计划质量评估大多基于剂量学参数，尽管得到了较好的剂量学指标，但无法明确生物学效应，存在盲目性。从临床角度出发，通过生物学模型进行放疗计划的优化以及质量的评估更具有指导意义。基于肿瘤控制率（Tumor Control Probability,TCP）模型，正常组织并发症概率（Normal Tissue Complication Probability, NTCP）模型进行计划优化理论上可以较好地提高肿瘤控制率，但鲜有研究报道。目前关于生物学优化的研究大多基于生物等效均匀剂量（Equivalent Uniform Dose,EUD）函数，通过调节生物特性参数a 的不同取值进行计划优化，已被证实在头颈部、腹部等部位产生了相比于传统计划更优的计划［2-4］。但这种生物优化存在初始EUD 剂量数值较难确定，以及参数a 取值不同带来的优化不确定性等问题［5］。本研究基于Raystation计划系统包含的TCP/NTCP 等生物模型进行胸中上段食管癌计划优化，探讨经TCP/NTCP生物模型优化对原计划剂量分布的影响以及剂量学特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取47 例2018年10月到2020年5月在山东省肿瘤医院完成放射治疗的胸中上段食管癌患者47 例。其中，男39 例，女8 例，年龄41～85 岁，中位年龄69岁，病理诊断结果为食管鳞癌且无远处转移，计划靶区（PTV）体积均值为179.96 cm3，所有病例按照国际抗癌联盟（UICC）第八版食管癌TNM 分期标准，结果均为T1～4N0～3M0。

1.2 图像采集与器官勾画

患者均采用仰卧位，双手抱肘置于额头，使用热塑模固定。CT 图像由Philips 大孔径定位CT 扫描获得，扫描层厚及间距为3 mm。危及器官及靶区均由高年资放疗医师勾画，包括大体肿瘤体积（GTV）；临床靶区（CTV）为GTV 头脚方向外扩3 cm，周围外扩0.5 cm 形成；PTV 为CTV 各方向外扩0.5 cm；危及器官包括脊髓、心脏、双肺。

对每个计划均创建B-P（Body-PTV）以及Ring环辅助结构，其中B-P为Body减PTV外扩2.5 cm，Ring1为PTV分别外扩0.5 cm以及1.5 cm所形成的环形结构，Ring2为PTV外扩1.5 cm以及2.5 cm形成。

1.3 计划设计与优化

1.3.1 DV 计划的设计与优化应用Raystation7A 计划系统为患者设计5 到9 野的固定野动态逆向调强计划。选取Truebeam 加速器，6 MV 能量X 射线，最大剂量率600 MU/min，基于物理优化模块创建47 例剂量-体积限制的DV计划，剂量计算网格尺寸为3 mm，采用直接机器参数优化技术。

计划处方剂量60 Gy，采用常规分割2 Gy/分次，每周5 次，共30 次。PTV 要求处方剂量至少覆盖95%的靶区体积，最大剂量Dmax小于处方剂量的110%。其它危及器官的DV剂量限制条件为：双肺：V20Gy＜30%，V30Gy＜20%，V5Gy＜60%；心脏：V40Gy＜30%，V30Gy＜40%；脊髓：Dmax＜45 Gy。同时对辅助结构（B-P,Ring1,Ring2）添加最大剂量限制条件以限制靶区外剂量跌落，B-P结构Dmax＜45 Gy，Ring1 结构的Dmax＜56 Gy，Ring2 结构Dmax＜48 Gy。

DV 组计划采用传统剂量体积优化方法反复优化，最大优化迭代次数120次，PTV 优化权重最高，在满足靶区剂量要求前提下，尽量降低危及器官受量。

1.3.2 TCP、NTCP 计划的优化为了探究生物学优化在胸中上段食管癌中的应用，选取Raystation 计划系统自带的生物学模型，应用模块中给定的默认参数，如D50、TCD50、n、m、γ、α/β等，其中部分相关生物学模型见表1。预实验表明，仅使用生物学模型不能达到计划优化预期。因此在原DV 计划基础上分别添加对于PTV 的TCP 优化模型以及对危及器官的NTCP生物模型进行靶向优化。

优化过程始终保持原DV 计划相关参数不变。鉴于计划系统内没有食管癌TCP 模型，对于靶区选用Okunieff 等［12］文献内的食管癌TCP 模型来进行计划评估优化，参数为TCD50=49.09 Gy，γ=2.16，α/β=10 Gy；对于危及器官，由于DV 计划中心脏、脊髓所选生物模型NTCP 评估多为0，且生物学模型优化过程中可设置的最小限制数值为＜0.01，且无法设置权重。为便于优化，选用基于DV 计划的生物学评估结果中肺的LKB 模型中数值相对较高的［Symptomatic or Radiographic Pneumonitis（≤6 months），SRP，≤6 个月有症状或出现放射性肺炎］模型进行评估与优化，TCP/NTCP计算由生物模块完成。

为细分生物模型不同程度条件对DV 计划剂量分布的影响，TCP 模型设置肿瘤控制数值分别为＞0.90 以及＞0.95，分别对应PlanTCP90%与PlanTCP95%；NTCP 模型设置双肺SRP 模型为＜0.05 或＜0.10，分别对应PlanNTCP5%与PlanNTCP10%，心脏均选用NTCP-LKB（Pericarditis of any grade，任意级别心包炎）模型并设置为＜0.01，脊髓均选用NTCP-Poisson-LQ（Myelitis necrosis,脊髓坏死）模型并设置为＜0.01。

图1 计划优化流程示意图Figure 1 Flowchart of plan optimization

1.4 计划评估

靶区评估参数主要有：靶区最大剂量（D2%）、最小剂量（D98%）、平均剂量（Dmean）、适形度指数（Conformal Index, CI）以及均匀性指数（Homogeneity Index, HI）［13］。其中CI=Vt,ref/Vref，Vt,ref为参考剂量线包络的靶区体积，Vref为参考剂量线包络的所有体积，CI 越接近1 表明靶区适形度越好，CI取值为0～1；HI=D95%/D5%，取值为0～1，其值越接近于1表示靶区均匀性越好。

危及器官评价包括双肺的V5Gy、V10Gy、V20Gy（V5Gy、V10Gy、V20Gy分别表示受到高于5、10、20 Gy 剂量的肺体积）、Dmean；心脏V30Gy、V40Gy、Dmean；脊髓近似最大剂量D1%、Dmax；肿瘤控制率TCP，正常组织并发症概率NTCP。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，组内两两比较采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 靶区剂量学评估与比较

经TCP 模型优化的两组计划同DV 计划相比，其靶区整体剂量提升，靶区均匀性相近，但适形度下降。PlanTCP90%与DV 计划相比，CI 降低5%，差异有统计学意义（P＜0.05），HI 比较差异没有统计学意义（P＞0.05）；Dmean、D2%、D98%分别提高2.1%、1.9%、1.7%。PlanTCP95%与DV 计划相比，CI 降低20%，差异有统计学意义（P＜0.05），HI 比较差异没有统计学意义（P＞0.05），Dmean、D2%、D98%分别提高9.8%、9.8%、9.3%。PlanTCP95%与PlanTCP90%计划相比，CI 降低15%，差异有统计学意义（P＜0.05），HI 比较差异没有统计学意义（P＞0.05）；Dmean、D2%、D98%分别提高7.6%、7.7%、7.5%（P＜0.05）。经NTCP模型优化的两组计划同DV 计划相比，靶区剂量及生物学参数间差异均没有统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 原DV计划与4组生物优化计划的PTV及危及器官剂量学参数统计（± s）Table 2 Dosimetric parameters of PTV and OAR between the original DV plan and 4 sets of biological optimization plans(Mean±SD)

表2 原DV计划与4组生物优化计划的PTV及危及器官剂量学参数统计（± s）Table 2 Dosimetric parameters of PTV and OAR between the original DV plan and 4 sets of biological optimization plans(Mean±SD)

P1、P2、P3、P4、P5、P6值表示DV 和PlanTCP90%、PlanTCP90%和PlanTCP95%、DV 和PlanTCP95%、DV 和PlanNTCP10%、PlanNTCP10%和PlanNTCP5%、DV 和PlanNTCP5%的配对t检验P值

参数PTV Dmean/Gy D98%/Gy D2%/Gy HI CI TCP/%脊髓Dmax/Gy D1%/Gy双肺Dmean/Gy V5 Gy/%V10 Gy/%V20 Gy/%NTCP/%心脏Dmean/Gy V30 Gy/%V40 Gy/%DV PlanTCP90%PlanTCP95%PlanNTCP10%PlanNTCP5%P1 P2 P3 P4 P5 P6 62.07±0.40 60.11±0.54 63.45±0.60 0.95±0.07 0.82±0.05 88.02±0.77 63.36±0.18 61.13±0.59 64.67±0.40 0.96±0.01 0.77±0.05 90.00±0.00 68.16±0.10 65.71±0.66 69.66±0.44 0.96±0.01 0.62±0.05 95.00±0.00 62.06±0.43 60.15±0.59 63.45±0.64 0.96±0.01 0.82±0.04 87.98±0.64 61.98±0.48 59.61±1.96 63.60±1.30 0.95±0.03 0.82±0.05 87.79±1.90＜0.01＜0.01＜0.01 0.39＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01 1.00＜0.01-＜0.01＜0.01＜0.01 0.40＜0.01＜0.01 0.84 0.18 0.87 0.32 1.00 0.53 0.18 0.05 0.41 0.15 0.53 0.50 0.09 0.07 0.40 0.78 0.62 0.42 44.37±2.75 38.16±1.92 44.73±2.79 38.45±1.87 47.74±3.55 40.30±2.03 44.52±2.83 38.16±1.99 44.72±2.85 38.49±1.96＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01 0.19 0.95 0.24 0.02 0.01＜0.01 8.00±2.12 37.11±9.73 25.91±6.88 13.63±5.40 4.12±2.16 8.14±2.17 37.34±9.89 26.17±6.93 13.87±5.43 4.28±2.28 8.80±2.32 38.85±10.21 27.68±7.12 15.07±5.52 5.24±2.96 7.96±2.12 37.00±9.76 25.82±6.89 13.50±5.31 4.06±2.10 7.65±1.70 36.51±9.03 25.23±6.04 12.79±4.22 3.60±1.26＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01 0.11 0.23 0.25 0.16 0.08 0.04 0.05 0.02 0.02 0.01 0.02＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01 14.81±8.58 16.39±11.21 9.12±6.62 15.01±8.69 16.75±11.42 9.40±6.82 15.96±9.26 18.39±12.45 10.92±7.79 14.79±8.60 16.40±11.22 9.14±6.65 14.81±8.61 16.39±11.24 9.26±6.66＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01 0.42 0.74 0.21 0.58 0.87 0.11 0.98 0.98 0.05

2.2 危及器官剂量学比较

TCP 模型优化的两组计划同DV 计划相比，脊髓、双肺、心脏受照剂量均有不同程度的提高。其中，PlanTCP90%与DV 计划相比，心脏、双肺、脊髓的Dmean分别相对提高1.4%、1.8%、0.8%（P＜0.05）；PlanTCP95%与DV 计划相比，心脏、双肺、脊髓的Dmean分别相对提高7.8%、10%、4.4%（P＜0.05）；PlanTCP95%与PlanTCP90%计划相比，心脏、双肺、脊髓的平均剂量分别相对提高6.3%、8.1%、3.5%（P＜0.05），其余像双肺V5Gy、V10Gy、V20Gy，心脏V30Gy、V40Gy，脊髓Dmax、D1%均有不同程度提高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

NTCP 模型优化的两组计划同DV 计划相比，NTCP计划相比DV计划，双肺相关剂量学参数下降，其它正常组织器官如心脏，脊髓并未表现出显著差异。其中，PlanNTCP5%与DV 计划相比，心脏相关剂量参数间差异没有统计学意义，脊髓Dmax、D1%平均增加0.8%。双肺的Dmean、V5Gy、V10Gy、V20Gy降低4.4%、1.6%、2.6%、6.2%（P＜0.05）；PlanNTCP10%与DV 计划相比，心脏、脊髓、双肺相关剂量学指标间比较差异没有统计学意义；PlanNTCP5%与PlanNTCP10%相比，双肺的Dmean下降3.9%，双肺V5Gy、V10Gy、V20Gy分别下降1.3%、2.3%、5.3%，脊髓D1%增加0.8%，差异有统计学意义（P＜0.05）；其余剂量学参数间没有统计学意义。见表2。

2.3 靶区肿瘤控制率以及危及器官并发症概率变化

TCP模型优化后，靶区肿瘤控制率均有不同程度提高。PlanTCP90%、PlanTCP95%两组计划同DV 计划相比，肿瘤控制率平均从88%分别提高到90%、95%。但双肺的并发症概率分别提高0.16%、1.12%，差异有统计学意义（P＜0.05）；NTCP 模型优化后，双肺的并发症概率均有所下降。PlanNTCP10%、PlanNTCP5%两组计划同DV 计划相比，双肺NTCP 值分别下降0.06%、0.52%，差异有统计学意义（P＜0.05），肿瘤控制率TCP 值差异未见有统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.4 单独评估10例双肺NTCP＞5%的DV计划

对10 例NTCP＞5% 的DV 计划同对应的PlanNTCP5%、PlanNTCP10%相比；PlanNTCP10%与DV 计划在靶区和危及器官相关剂量参数基本相当（P＞0.05）。PlanNTCP5%与DV 计划相比，双肺Dmean下降16.2%，V5Gy、V10Gy、V20Gy分别下降5.6%、9.0%、18.7%，双肺NTCP 值下降2.41%，差异有统计学意义（P＜0.05）。靶区TCP值下降1.6%，D98%下降4.1%，差异有统计学意义（P＜0.05）；脊髓Dmax、D1%分别增加3.0%、3.9%，差异有统计学意义（P＜0.05）。其余剂量学参数间差异没有统计学意义。PlanNTCP5%与PlanNTCP10%相比，双肺的Dmean下降16%，V5Gy、V10Gy、V20Gy分别下降5.8%、9.2%、18.6%。双肺的NTCP 值下降2.33%；靶区D98%下降4.1%，差异有统计学意义（P＜0.05）；脊髓D1%增加3.3%；其余参数间差异没有统计学意义，见表3。对于37 例NTCP＜5% 的计划，DV 与PlanNTCP5%和PlanNTCP10%3 组计划剂量学参数间差异没有统计学意义（P＞0.05）。

表3 10例双肺NTCP＞5%的DV计划与两组生物优化计划间PTV和危及器官剂量参数统计（± s）Table 3 Dosimetric parameters of PTV and OAR between the original DV plan and 2 sets of biological optimization plans for 10 cases with the NTCP of both lungs more than 5%(Mean±SD)

表3 10例双肺NTCP＞5%的DV计划与两组生物优化计划间PTV和危及器官剂量参数统计（± s）Table 3 Dosimetric parameters of PTV and OAR between the original DV plan and 2 sets of biological optimization plans for 10 cases with the NTCP of both lungs more than 5%(Mean±SD)

P1、P2、P3值表示DV和PlanNTCP10%、PlanNTCP10%和PlanNTCP5%、DV和PlanNTCP5%配对t检验P值

参数PTV Dmean/Gy D98%/Gy D2%/Gy HI CI TCP/%脊髓Dmax/Gy D1%/Gy双肺Dmean/Gy V5 Gy/%V10 Gy/%V20 Gy/%NTCP/%心脏Dmean/Gy V30 Gy/%V40 Gy/%DV PlanNTCP10%PlanNTCP5%P1 P2 P3 62.01±0.25 59.98±0.49 63.33±0.53 0.96±0.01 0.85±0.05 88.00±0.82 62.03±0.27 60.07±0.52 63.26±0.65 0.97±0.01 0.85±0.04 87.80±0.42 61.61±0.55 57.49±3.46 64.16±2.54 0.93±0.05 0.86±0.05 86.40±2.12 0.32 0.10 0.50 0.34 1.00 0.34 0.06 0.04 0.32 0.07 0.24 0.07 0.08 0.05 0.33 0.09 0.35 0.04 44.74±3.47 38.20±1.83 44.75±3.44 38.43±2.08 46.10±3.50 39.72±1.46 0.97 0.39 0.05 0.04 0.01＜0.01 10.98±0.65 48.67±4.93 34.41±2.94 21.25±3.06 7.51±1.65 10.96±0.60 48.76±4.93 34.52±2.96 21.21±2.94 7.43±1.42 9.21±0.98 45.94±4.90 31.33±2.14 17.27±2.06 5.10±0.16 0.68 0.06 0.17 0.51 0.46＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01 0.90 0.97 0.07 12.22±8.65 14.17±12.43 7.89±7.32 12.23±8.68 14.20±12.45 7.90±7.36 12.21±8.80 14.15±12.54 8.51±7.57 0.90 0.09 0.76 0.88 0.92 0.07

3 讨论

基于传统的剂量-体积指标的计划优化虽能得到良好的剂量学参数，但忽视了肿瘤控制率以及相关毒性反应等生物学效应的评估，在靶区剂量提升及危及器官剂量限制方面存在很大的盲目性。EUD 优化作为一种生物优化方式已有文献［14］报道，但其存在初始EUD 剂量较难确定，参数α取值不确定性等问题，而基于TCP/NTCP模型的生物学优化近年来鲜有报道。

由于胸中上段食管癌患者放射治疗后一般可以长期生存，放疗后患者肿瘤控制率以及不良毒性反应值得重点关注。本研究47例基于物理优化模块的初次DV 计划肿瘤控制率均低于90%，均值在88%；有37例双肺相关并发症概率低于5%，10例计划双肺并发症概率为5%～10%，存在可进一步优化的空间。以往的计划生物模型优化研究较少且多使用传统计划系统［15-16］，并且没有进一步细分TCP/NTCP 生物优化不同程度限制条件对DV 计划剂量分布的影响，因此本研究基于Raystation计划系统设置了4组计划用于评估计划间剂量学差异。

对于靶区，经TCP 模型优化后的PlanTCP90%以及PlanTCP95%相比于DV 计划，其靶区剂量整体提高，PlanTCP90%尚能满足临床要求，而PlanTCP95%的靶区Dmean超过处方剂量的110%。PlanTCP90%、PlanTCP95%相比于DV 计划HI 指数差异没有统计学意义，而CI 指数有所下降；同时双肺、脊髓、心脏的剂量也有不同程度的提高，分析原因可能是部分胸中段食管癌的靶区PTV 与危及器官（如心脏、肺等重要器官）存在间距过小以及部分重叠的情形，此外通过添加TCP 条件优化导致靶区整体剂量的提高，在靶区周围需要相对范围更大的剂量跌落区，导致危及器官平均受照剂量不同程度的增加。

对于危及器官，设置两种不同程度NTCP 条件，产生PlanNTCP5%和PlanNTCP10%两组计划进行探究。在NTCP 与DV 计划的剂量学对比评估中，发现PlanNTCP5%在双肺的相关剂量学参数以及并发症概率要低于DV 计划以及PlanNTCP10%。同时研究发现部分计划NTCP优化过程中存在PTV欠量的情况，但相对肿瘤控制率差异没有统计学意义，这与Feng 等［16］研究是一致的。PlanNTCP10%的设置是为了进一步探究该生物模型取10%条件在优化结果中相对于DV 计划的差异。对于37 例NTCP＜5%的计划，其DV 计划与PlanNTCP5%以及PlanNTCP10%3 组计划剂量学参数间差异没有统计学意义，文中未列出相关数据；对于10例双肺NTCP＞5%的计划，经靶向优化的PlanNTCP5%的双肺V5Gy、V10Gy、V20Gy、Dmean以及并发症概率要低于DV 计划和PlanNTCP10%。因此，在DV计划生物评估的基础上进行有选择性的靶向优化是有效的。

本研究的不足在于选取的食管癌计划数量较少，未来可以进一步扩大样本数量以及区分食管癌不同位置进行研究。计划的生物学优化是进行计划质量评估以及提高计划质量的一个趋势，相比于传统剂量学方法更具有临床意义［17-19］。但目前生物学优化尚不成熟，部分TCP/NTCP模型生物学参数待改进，需要更可靠的模型［20］，同时新兴的质子、重离子等急需完善相应的放射生物学模型以适应未来放疗发展的需要［21-22］。

综上所述，本研究为生物学模型在计划优化中的应用提供了一种思路，对于胸中上段食管癌计划优化过程中，建议在传统计划优化基础上引入TCP和NTCP的评估。对于TCP小于90%，NTCP大于5%的计划，需引入TCP/NTCP 生物模型以进一步优化，即在传统DV 计划优化后，可以通过对PTV 以及危及器官的生物学评估，有针对性地选取NTCP值较大的器官（如大于5%）添加适宜的NTCP 模型进行靶向优化，以降低相关并发症概率；对于靶区，在满足正常器官剂量限制条件的基础上，可以选取TCP 生物模型进一步优化来提高肿瘤控制率。