放射性125I粒子植入配合放化疗治疗非小细胞肺癌的疗效及对肿瘤标志物的影响

袁鹏 李文会 岳天华 袁琳 陈斌 戴真煜

肺癌是发病率最高的肿瘤[1]，约75%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者被诊断时已处于疾病进展期，不适用于手术切除[2]。对患者给予单纯的化疗，往往会产生耐受性，从而影响疗效[3]。调强放疗技术(IMRT)是治疗进展期NSCLC常用的放疗技术，放化疗综合治疗是治疗局部进展期NSCLC患者的主要手段，但会增加治疗相关不良反应[4-5]。放射性125I粒子植入术能使肿瘤细胞的DNA损伤，并促使肿瘤细胞凋亡[6]。近年来，125I粒子植入在临床治疗肺癌中已得到广泛应用[3]。目前125I粒子植入的应用主要集中于不能接受手术根治性切除的早期肺癌及治疗后复发或晚期肺癌患者的对症治疗[7]。本研究将放射性125I粒子植入配合放化疗治疗NSCLC，观察其疗效及对肿瘤标志物表达的影响，现报道如下。

对象与方法

1.对象：2014年5月～2016年8月南通大学附属建湖医院收治的NSCLC患者100例，其中男51例，女49例，年龄44～58岁，平均年龄(53.5±3.5)岁，平均BMI(22.76±3.36)kg/m2。所有患者均符合NSCLC诊断及治疗指南[8]。按病理类型分为大细胞癌(33例)、中央型肺癌(33例)及周围型肺癌(34例)；按术后分期分为ⅢA期(36例)及ⅢB期(64例)。纳入标准：无法通过手术治疗的局部进展期NSCLC患者。排除标准：(1)心脏、肾脏功能不全及肝脏功能障碍的患者；(2)伴呼吸功能代偿不全或肺气肿的患者；(3)入组前进行过放化疗治疗的患者。将100例患者随机分为研究组和对照组，每组各50例。研究组中男26例，女24例，平均年龄(53.0±3.9)岁，平均BMI(22.53±3.13)kg/m2；其中大细胞癌23例，中央型肺癌20例，周围型肺癌7例；病理分期ⅢA期16例，ⅢB期34例。对照组中男25例，女25例，平均年龄(53.8±2.7)岁，平均BMI(23.03±2.95)kg/m2；其中大细胞癌20例，中央型肺癌22例，周围型肺癌8例；病理分期ⅢA期20例，ⅢB期30例。两组患者性别、年龄、BMI、病理分期及术后分期比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员审核通过，所有患者均签署知情同意书。

2.方法

(1)治疗方法：对照组患者给予同步放化疗，具体化疗方案如下：第1 d静脉滴注紫杉醇；第1～3 d静脉滴注顺铂，21 d为1个疗程，治疗2个疗程。IMRT方法：放疗靶区设定为大体肿瘤体积(GTVnx)和临床靶体积(CTV)，处方剂量分别为60 Gy/30 fx/6周和55 Gy/30 fx/6周。放疗结束后，根据定位时CT参数进行两次CT扫描，并对靶区进行勾画，比较两次检测参数，并观察两次靶区定位是否相同。调整剂量至获得最佳计划，治疗42 d。研究组患者采用CT引导下125I粒子植入，粒子活度为0.5～0.8 mCi，处方剂量为110～160 Gy，应用等剂量分布图及剂量体积直方图(DVH)估评剂量。植入术结束1周后，无并发症(咯血、气胸、放射性肺炎、粒子脱落等)患者开始放化疗，放化疗方案与对照组相同，治疗42 d。

(2)实验室检查结果：治疗前后采集患者清晨空腹静脉血，离心取上清，采用酶联免疫吸附试验测定肿瘤特异性生长因子(TSGF)、鳞状细胞癌抗原(SCC)和细胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)水平。

(3)评估内容：疗效标准[9]：治疗后采用CT扫描检查患者病灶，根据病灶情况分为疾病完全缓解(CR)、疾病部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。总有效率(%)=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。毒性标准：按通用毒性标准3.0版，将毒性分为0级、Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级，Ⅲ级及以上表明为重度毒性[10]。不良反应：患者不良反应主要有恶心呕吐、放射性食管炎、放射性肺炎、PLT减少、Hb降低及WBC减少等。

(4)随访计划：出院后，术后两年内随访，频率为3个月1次，随后的3年每半年回访1次，5年后每1年回访1次。生存期指患者自确诊NSCLC之日起至死亡或末次随访时间。分别记录两组患者术后1年、2年、3年的生存患者例数、中位疾病进展时间和中位生存期。

结 果

1.两组患者疗效比较：研究组治疗总有效率高于对照组(χ2=5.473，P<0.05)。见表1。

表1 两组患者疗效比较(例)

2.两组患者生存率比较：研究组患者1年、2年和3年的生存率均高于对照组(P<0.05)，见表2。研究组的中位疾病进展时间明显高于对照组(8.9个月比6.3个月，P=0.028)；研究组的中位生存期明显高于对照组(14.3个月比11.0个月，P=0.016)。

表2 两组患者生存率比较[例，(%)]

3.两组患者不良反应发生情况及治疗毒性情况比较：两组患者总不良反应发生率(χ2=3.557，P=0.059)及重度毒性发生率(χ2=0.832，P=0.362)比较差异均无统计学意义。见表3、4。

表3 两组患者不良反应发生情况比较(例)

表4 两组患者治疗治疗毒性情况比较(例)

4.两组患者治疗前后血清TSGF、CYFRA21-1和SCC水平比较：治疗前，两组患者血清TSGF、CYFRA21-1和SCC水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者血清中上述参数水平均较同组治疗前降低，且研究组低于同期对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前后血清TSGF、CYFRA21-1和SCC水平比较

讨 论

对于局部进展期及晚期NSCLC患者，放化疗可以延长其生存期，但NSCLC患者多为中老年群体，因此其放化疗的耐受性较差，且放疗后容易发生各种不良反应，如骨髓抑制、放射性肺炎等，对患者的预后效果干扰较大[11-12]。RTOG0617研究结果显示，同步调强适形放疗不仅没有带来生存受益，反而增加了治疗相关毒性[4]。

放射性125I粒子植入在NSCLC治疗中具有较好的的临床效果，该技术能够使粒子到达管壁的肿瘤组织及壁外病灶，可持续、高剂量杀伤肿瘤细胞[13-14]。放射性125I粒子植入由于创伤小、剂量低、可持续放疗且并发症较少，目前已成为中晚期NSCLC治疗的常用手段。有研究报道，放射性125I粒子植入治疗中晚期肺癌6个月的总有效率高达81.5%[15-16]。另有研究表明放射性125I粒子植入联合化疗方案可有效延长晚期NSCLC患者的生存期[17]。本研究中，研究组具有较高的治疗总有效率，且患者中位疾病进展时间及中位生存期均高于对照组；研究组不良反应及重度毒性的发生率与对照组比较差异无统计学意义，说明放射性125I粒子植入配合放化疗治疗NSCLC相对安全。

血清肿瘤标志物可有效评价肺癌发生发展过程中病灶的恶性程度，CYFRA21-1是凋亡肺泡细胞骨架成分角蛋白的碎片，是常见的评价NSCLC疗效及预后的血清学指标[18-19]。TSFG是糖类物质的总称，可参与调解病灶细胞的生物学行为；SCC是与鳞状上皮细胞具有显著相关性的蛋白[11]。本研究中，患者治疗后血清中TSGF、CYFRA21-1和SCC水平均较治疗前下降，这可能与放射性125I粒子植入的作用机制有关。125I粒子可产生γ射线，对肿瘤有持久照射作用，对肿瘤细胞DNA合成有阻碍作用，从而抑制增殖，最终消灭肿瘤细胞，从而使标志物水平降低，肿瘤标志物水平的降低说明治疗有一定的效果[14]。

综上所述，放射性125I粒子植入配合化疗及IMRT法放疗治疗NSCLC可提高治疗效果，延长患者生存期，安全性高，且能有效控制患者血清中肿瘤标志物水平。