吲哚布芬对维持性血液透析患者自体动静脉内瘘血栓形成的疗效分析

杨瑶 于燕 李骏峰 沈建明

慢性肾脏病(CKD)的全球患病率约为13.4%，需要肾脏替代治疗的终末期肾病(ESRD)患者约为490.2万～708.3万[1]。维持性血液透析(MHD)是ESRD患者赖以生存的“生命线”，自体动静脉内瘘(AVF)是首选的血管通道[2]。血栓形成是AVF功能障碍的常见原因之一，也是MHD患者住院次数增加、医疗费用增多的重要原因之一，严重影响患者的生活质量及预后。对于高危人群，可予以抗血小板聚集药物以减少血栓形成[3]。吲哚布芬是一种新型抗血小板聚集药物，有研究表明其对心脑血管血栓形成性疾病有拮抗血小板聚集作用，已在临床应用于预防AVF血栓形成[4]。本文通过探讨吲哚布芬对MHD患者AVF血栓形成的预防作用，以期为延长尿毒症透析患者AVF使用寿命提供方法参考。

对象与方法

1.对象：回顾性纳入2018年1月～2021年5月于湖北医药学院附属人民医院肾病内科新建或重建AVF的MHD患者73例，其中男48例、女25例，年龄23～78岁，中位年龄53.0(40.8,65.2)岁。纳入标准：(1)符合ESRD诊断标准且需要MHD治疗维持生命；(2)年龄>18岁；(3)术后规律服用抗血小板聚集药物吲哚布芬或阿司匹林。排除标准：(1)对阿司匹林或吲哚布芬过敏；(2)有抗血小板治疗禁忌证，包括有出血倾向或凝血功能障碍、PLT计数<100×109/L、近3个月内有活动性出血病史；(3)规律服用抗血小板聚集药物时间<3个月；(4)恶性肿瘤导致最终死亡。根据用药情况将73例患者分为阿司匹林组(39例)和吲哚布芬组(34例)。阿司匹林组男27例、女12例，年龄23～78岁，中位年龄55.7(45.5,65.9)岁，建立AVF前透析龄0～138.1周，中位透析龄3.0(0.9,20.5)周；原发疾病包括慢性肾小球肾炎(15例)、糖尿病肾病(13例)、高血压肾病(6例)、狼疮性肾炎(1例)及其他4例。吲哚布芬组男21例、女13例，年龄20～69岁，中位年龄50.5(39.5,63.3)岁，建立AVF前透析龄0～206.7周，中位透析龄5.6(1.0,38.3)周；原发疾病包括慢性肾小球肾炎(12例)、糖尿病肾病(12例)、高血压肾病(7例)、狼疮性肾炎(1例)及其他(2例)。

2.方法

(1)一般临床资料及实验室检查结果收集：收集患者的一般临床资料，包括性别、年龄、建立AVF前透析龄、原发疾病情况、吸烟史、建立AVF前透析龄、总透析日、AVF功能障碍情况(包括AVF血栓形成),实验室结果[血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、白蛋白(Alb)、尿酸、PLT计数],凝血功能[活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、D-二聚体、纤维蛋白原(Fib)]。AVF血栓形成包括对引起AVF闭塞的血栓形成及术后超声检查发现的对通路功能没有影响的附壁血栓。

(2)治疗方法：所有患者均给予规律连续性血液透析治疗(每周3次，每次约4小时)及同时根据病情予以降压、降糖、纠正贫血及矿物质骨代谢异常等对症治疗。阿司匹林组患者给予阿司匹林肠溶片100 mg每日1次口服；吲哚布芬组患者给予吲哚布芬片100 mg每日1次口服。

(3)AVF生存时间：从患者入组至AVF失功或患者死亡的时间为AVF生存时间。AVF失功定义为各种原因导致引起动静脉内瘘狭窄或闭塞，血流量下降或消失，导致透析不充分或不能透析。判断方式：内瘘充盈不良；血管上方不能触及震颤；血流杂音微弱或者消失；流量<500 ml/min[5]。

(4)不良反应情况：统计治疗期间两组患者出现不良反应情况，包括出血(消化道出血、颅脑出血等)、胃肠道症状(恶心、腹痛等)、皮疹、肝功能异常等。

结 果

1.两组患者一般资料及实验室检查结果比较：两组患者性别、年龄、吸烟史、建立AVF前透析龄、原发疾病、Hb、SCr、BUN、Alb、尿酸、PLT计数、PT、APTT、Fib、D-二聚体比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料及实验室检查结果比较[M(P25,P75)]

2.两组患者AVF生存时间比较：吲哚布芬组AVF中位生存时间高于阿司匹林组(122.7周比101.0周)。Log-rank检验结果显示吲哚布芬组AVF远期生存率高于阿司匹林组，差异有统计学意义(Z=5.579,P=0.018)。两组患者AVF生存曲线见图1。

图1 两组患者AVF的生存分析

3.AVF功能障碍情况比较：阿司匹林组总透析日为27 010日，吲哚布芬组总透析日为26 543日。吲哚布芬组AVF功能障碍出现例次(13例次，0.49/1 000透析日)低于阿司匹林组(26例次，0.96/1 000透析日)，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.113P=0.043)。吲哚布芬组由血栓形成导致AVF功能障碍例次(5例次、0.19/1 000透析日)低于阿司匹林组(15例次、0.56/1 000透析日)，差异有统计学意义(χ2=4.829,P=0.028)。

4.安全性比较：吲哚布芬组患者出现不良反应2例次(0.08/1 000透析日)，阿司匹林组出现不良反应6例次(0.22/1 000透析日)，两组比较差异无统计学意义(χ2=1.074P=0.300)。其中吲哚布芬组出现消化道出血1例次(0.04/1 000透析日)，阿司匹林组出现消化道出血3例次(0.11/1 000透析日)，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.223P=0.629)。

讨 论

CKD已逐渐成为一个严重的公共卫生问题,获得良好的血管通路对于实现有效的透析治疗、将患者的生活质量保持在最大水平及防止不必要的时间损失和成本增加至关重要。血管通路功能障碍是血液透析患者死亡和住院的重要原因。相关研究结果表明，动静脉内瘘1年通畅率为60%，2年通畅率降低至51%，而AVF并发狭窄伴血栓形成是血液透析通路中导致血管通畅率降低的主要原因[6]，6个月和1年AVF原发性血栓形成的累积发病率分别为0.7%和1.4%。AVF血栓形成可在术后立即发生，也可在术后数天或数周内出现。AVF中血栓形成的原因可能包括手术损伤及反复局部穿刺、血管通路狭窄、继发性高凝状态、血流动力学改变等[7-10]。如何预防及减少血栓形成是广大肾内科医师亟需解决的问题。

有临床研究报道显示，抗血小板药物可提高血管通路的通畅率[11-13]。Palmer等[14]通过Meta分析总结了6项试验(188个事件，1 242例参与者)，发现抗血小板聚集治疗将血管通路失败(血栓形成或通畅丧失)发生率减少了一半，其中抗血小板聚集药物如阿司匹林、双密达莫、氯吡格雷等也有相关报道显示可有效减少AVF血栓形成发生率[15]。Locham等[16]对MHD患者的研究发现，使用阿司匹林抗血小板聚集治疗患者的血管通路通畅率明显高于无抗血小板聚集治疗患者(47%比41%)，但不能预防动静脉移植物(AVG)血栓形成。吲哚布芬是一种新型多靶点的抗血栓药物，可抑制环氧化酶-1，使血栓素B2生成减少；还能抑制二磷酸腺苷(ADP)、肾上腺素、血小板激活因子(PAF)、胶原和花生四烯酸诱导的血小板聚集；除了抗血小板聚集，吲哚布芬还具有抗凝作用[17-18]。吲哚布芬在心脑血管疾病方面的作用已得到证实[19]。本研究回顾性分析共收集了73例新建或重建AVF的MHD患者，发现吲哚布芬组患者AVF中位生存时间较阿司匹林组长，说明吲哚布芬能够延长MHD患者AVF寿命。谢娟等[4]对新建立的AVF术后患者予以吲哚布芬治疗12周后发现，吲哚布芬对其血栓形成有一定的预防作用。而本研究结果发现，吲哚布芬可减少AVF功能障碍的发生率，这与之前的临床研究报道的抗血小板聚集治疗可减少血管通路功能障碍相似[15]，并且发现吲哚布芬可减少血栓形成导致的AVF功能障碍(P=0.028)，由此推测吲哚布芬可有效预防血栓形成。吲哚布芬可通过外源性和内源性凝血途径促进凝血酶生成，同时抑制纤维蛋白原向纤维蛋白的转化而发挥抗凝作用。既往关于阿司匹林安全性方面的研究发现，小剂量阿司匹林总体不良反应发生率低[20]。谢娟等[4]对AVF建立术后患者应用吲哚布芬治疗12周，其不良反应发生率低于阿司匹林组(3%比14%)，表明吲哚布芬安全性较好。而本研究结果发现吲哚布芬组不良反应发生率与阿司匹林组比较差异无统计学意义，与上述研究结果不同，但吲哚布芬组不良反应发生例次少于阿司匹林组，推测吲哚布芬对预防血栓形成可能具有较好的安全性。因本研究为回顾性分析，既往患者资料缺失，不能评估吲哚布芬是否影响凝血功能，还需多中心、大样本随机对照试验进一步证实。

综上所述，吲哚布芬可有效预防MHD患者AVF血栓形成，延长AVF寿命，且不良反应与阿司匹林比较无差别，安全性较好。