眼睑皮脂腺癌研究进展*

何沛原，帅平，邓应平

610041 成都，四川大学华西医院 眼科(何沛原、邓应平)；610041 成都，电子科技大学附属医院·四川省人民医院 健康管理中心(健康管理研究所)(何沛原、帅平)

近年来，皮肤恶性肿瘤的发病率逐年上升[1]，眼睑皮脂腺癌是起源于眼睑皮脂腺的高度致命性肿瘤，1981年由Allaire等首次报道[2]，眼周皮脂腺十分丰富，眼睑皮脂腺癌在皮脂腺癌中约占40%。眼睑皮脂腺癌的临床表现多样，极易误诊和漏诊[3]，具有恶性程度高、高复发率和高转移率的特点。目前我国临床上对眼睑皮脂腺癌的认识还不够，缺乏标准的诊断标准和规范的治疗手段，早期诊断和早期治疗是提高生存率、降低复发率和转移率的关键。因此，本文对眼睑皮脂腺癌的流行病学特征、诊断标准、临床分期及治疗新进展等方面进行综述，以期为实际临床工作提供参考。

1 流行病学特征

近年来眼睑皮脂腺癌的发病率呈现上升的趋势[4]，数据显示眼睑皮脂腺癌的发生存在种族差异，其在白色人种的发生率较低，仅占眼睑恶性肿瘤的1%～3.2%[5]。流行病学研究显示眼睑皮脂腺癌在亚洲人群中的发病率较高，在所有眼睑恶性肿瘤中排名第二，仅次于基底细胞癌[6]，而在白种人群中排名第三，低于基底细胞癌和鳞状细胞癌。我国眼睑皮脂腺癌约占眼睑恶性肿瘤的31%～40%[7]。有研究显示眼睑皮脂腺癌好发于女性，约占57%～77%[8]，但也有报告显示眼睑皮脂腺癌并无明显的性别差异。眼睑皮脂腺癌好发于老年人，但年轻人罹患眼睑皮脂腺癌的病例也不乏报道[9-10]。

2 临床表现

眼睑皮脂腺癌的临床表现具有多样性，肿瘤最常见表现为睑缘部或睑板内单个无自觉症状的斑块或硬结，颜色为黄色或黄白色，质地多坚硬，也有患者表现为眼睑弥漫性增厚。眼睑皮脂腺癌易与一些良性病变混淆，如霰粒肿、睑结膜炎等，对任何抗生素均无反应，称之为伪装综合征[11]。多为单眼发病，通常多发于上眼睑[12]，随着病程进展，肿瘤逐渐生长，晚期患者肿瘤可发生破损溃烂，累及毗邻皮肤毛囊则导致睫毛脱落。眼睑皮脂腺癌的侵袭能力较强，常表现为pagetoid样侵犯表皮[13]，可累及眼球甚至眶外器官。眼睑皮脂腺癌也有较高的转移能力，10%～30%的患者可发生局部淋巴结转移，还可远处转移至肺部、肝脏、脑等器官[14]。Shields等[15]报道眼睑皮脂腺癌复发率为18%，转移率为8%。Muir-Torre综合征的临床特点是至少一种皮肤肿瘤并发内腔恶性肿瘤，呈常染色体显性遗传。皮脂腺癌是最常见的皮肤病变，眼睑皮脂腺癌患者应终生警惕内腔恶性肿瘤的发生[16]。

3 发病原因及危险因素

眼睑皮脂腺癌的发病机制尚未完全阐明[17]，既往研究发现放疗史[18]、免疫抑制[19]、利尿剂用药史[18]、家族性视网膜母细胞瘤史[20]、HIV感染[21]、HPV感染等与眼睑皮脂腺癌的发生有密切关系[18]。基因突变在眼睑皮脂腺癌的发生发展中也起着重要作用[22-24]，包括原癌基因如Bcl-2、c-erb-2、c-met等，抑癌基因p53、p16等。据统计约50%的眼睑皮脂腺癌患者发生p53突变[25]。近年来研究者发现长链非编码RNA(LncRNA)可通过竞争性内源性RNA调控模式在眼睑皮脂腺癌发生中扮演重要角色[26]。

4 诊断标准及临床分期

眼睑皮脂腺癌是高度恶性的致命性肿瘤，但由于其临床表现多样，常被误诊或漏诊，延误治疗时机，严重影响患者的生存率和复发率[10]。眼睑肿瘤的发病位置特殊，当出现肿块时容易被发现，但眼睑皮脂腺癌的发病位置较为隐匿，多发生在睑缘部或睑板内，临床早期多为小结节，甚至有些患者仅表现为睑板结膜的局部增厚，患者常常无明显的瘙痒、疼痛等症状，视力也未受影响，因此不容易引起患者重视。当患者出现较为明显的不适症状而就诊时，却可能由于其表现及病灶缺乏特征性，被误诊为霰粒肿、睑缘炎或其他良性肿瘤，从而延误最佳的治疗时机[27-29]。Shields等[30]统计显示约2/3的患者曾被误诊，陈路等[31]发现眼睑皮脂腺癌的临床误诊率高达59%。据统计眼睑皮脂腺癌从发病到明确诊断的平均时间在1～2.9年[32]，直接导致了该病的高死亡率、高复发率。因此，提高早期诊断率是提高眼睑皮脂腺癌治疗效果的关键[12]。

2017年我国最新的睑板腺癌诊疗专家共识[33]指出，当患者具备以下临床特点时，应考虑眼睑皮脂腺癌：中老年人，眼睑局限性肿块，主要表现为上睑或睑缘或睑结膜面，淡黄色或黄白色，境界清晰、质地较硬，病灶可不连续，或周围局限性结膜充血，类似结膜炎或反复发作的“睑板腺囊肿”，或呈pagetoid样浸润[34]。组织病理学检查是眼睑皮脂腺癌诊断的金标准。应对疑似眼睑皮脂腺癌患者进行及时的眼睑活检，尤其是当患者出现反复性霰粒肿、眼睑增厚、睫毛脱落、眼睑外翻肿块或眼睑溃疡时。镜下多泡型或空泡状透明胞质是皮脂腺细胞分化的主要特征，也是诊断皮脂腺癌的必要条件，可被油红0或苏丹III染色，主要分布于小叶中心，外周多为基底样细胞。可根据肿瘤的生长模式、细胞类型和细胞结构将眼睑皮脂腺癌进分为小叶癌、乳头状癌、粉刺癌和混合癌[35]。但眼睑皮脂腺癌的组织病理学诊断较难，常被误诊为低分化的基底细胞癌或鳞状细胞癌[36-37]。免疫组化分析是重要的辅助检查诊断手段，近年来越来越多新的免疫组化标记物被研究者发现与眼睑皮脂腺癌有关[38-39]。Zhang等[40]发现端粒蛋白复合物shelterin水平的降低和端粒长度缩短与眼睑皮脂腺癌、基底细胞癌的发生有关，而一些参数可辅助区别眼睑皮脂腺癌和基底细胞癌，眼睑皮脂腺癌shelterin的mRNA表达量降低，但在基底细胞癌中升高；p53在眼睑皮脂腺癌中突变率更高；Ki-67和 Bcl2表达在基底细胞癌中较低。波形蛋白(vimentin)[41]、穿孔素(perforin)[42]、核因子XIIIa (AC-1A1)[43]、BAG3[44]等也被发现在眼睑皮脂腺癌鉴别诊断中有重要意义。应对pagetoid样浸润的病灶进行地图样活检，以明确疾病的程度。当怀疑存在局部侵犯时，需行CT、MRI等影像学检查[7]。当怀疑存在淋巴结转移时，可行前哨淋巴结活检(sentinel lymph node，SLN)，Cheung等[7]推荐当病灶直径≥10 mm时，即可行SLN活检以排除淋巴结转移风险。另外，当患者有胃肠道或泌尿生殖系统肿瘤个人史或家族史，应重点筛查 Muir-Torre综合征[16]。

肿瘤分期对治疗手段的选择、预后判断都有着重要意义。国际抗癌联盟及美国癌症学会制定了针对眼睑皮脂腺癌的标准化TNM临床分期(第八版)[45](表1)，我国2017年形成眼睑皮脂腺癌临床诊疗专家共识，对眼睑皮脂腺癌临床分期进行了详细阐述[33]。Alhammad等[46]编写的AJCC第8版临床分期可准确预测淋巴结转移风险。Hsia等[47]研究结果表明T分期与肿瘤淋巴结转移和肿瘤相关死亡风险密切相关。但学者认为目前我国大多数临床医师对眼睑皮脂腺癌临床分期的重要性认识不足，因此提出应高度重视眼睑皮脂腺癌的临床分期[48]。T分期主要基于肿瘤大小和位置，然而其他因素如既往病史、病理学指标如pagetoid浸润、组织学分化程度等也是患者预后的重要危险因素。Zhou等[14]针对眼睑皮脂腺癌开发列线图评分系统，主要包括4个参数：眼眶浸润、最大肿瘤基底直径、是否存在pagetoid扩散以及初始淋巴结转移，结果显示该评分系统的预测能力明显优于TNM分期。

表1 眼睑皮脂腺癌TNM临床分期(AJCC第8版)[46]

5 治疗方法及预后

眼睑皮脂腺癌的治疗手段包括手术治疗、放射治疗、化疗、冷冻治疗等[49]。手术切除是眼睑皮脂腺癌的最重要的治疗方法[50]，主要包括广泛局部切除术(wide local excision，WLE)和Mohs显微外科手术(Mohs micrographic surgery，MMS)[51-53]。但手术方式的选择仍然存在争议，也缺乏针对不同分期肿瘤的规范手术治疗指南。上个世纪50年代以来，WLE是眼睑皮脂腺癌的主要手术方法，对于无眼眶浸润的病灶，距离肿块边缘5～6 mm进行切除，石蜡病理切片，然后行眼睑重建。虽然WLE的切除范围大，但肿瘤复发率仍然高达37%，且存在眼睑缺损大，术后并发症多，修复困难等缺点[52]。近年来随着冰冻切片技术的发展，MMS有了长足发展。MMS首先在肉眼所见肿瘤范围外2 mm切除肿瘤，然后术中采用新鲜组织薄层切片在镜下进行即时观察，直至镜下确认切除组织边缘无肿瘤细胞存在。与WLE相比，MMS优点在于最大限度保留健康眼睑组织，为眼睑修复重建奠定良好基础，且研究显示Mohs手术的复发率低于WLE[52]。Spencer 等[54]发现MMS术后3年复发率和转移率分别为11.1%和5.6%。Zhou等[53]对360名眼睑皮脂腺癌患者进行随访，MMS的局部复发控制率优于WLE，但转移率和肿瘤相关死亡风险与WLE相当，且在pagetoid浸润患者中，MMS的优势并不明显。Phan等[52]对分别行WLE和MMS术的眼睑皮脂腺癌患者进行长期随访，发现二者的5年生存率和10年生存率并无统计学差异。Desiato等[55]对1 333名患者的生存结局进行分析发现WLE与MMS在肿瘤复发率、转移率和死亡率方面无统计学差异。而MMS对于术者的技术要求、组织病理学水平以及医院的基础设施要求较高，目前我国很多医院尚无法采用该方法开展手术[48]，因此Mohs法应用于眼睑皮脂腺癌的治疗仍然存在较大的争议。冷冻疗法是眼睑皮脂腺癌的辅助治疗方法，可用于存在pagetoid浸润的患者。皮脂腺癌对常用化疗药物并不敏感，近年来关于化疗的报道较少，有研究者将丝裂霉素C、顺铂和5-氟尿嘧啶应用于晚期患者或存在pagetoid 浸润的患者[56-58]。既往研究证实单纯放射治疗相较于手术治疗存在较高的复发率和死亡率，对于不适合手术或拒绝手术的患者，才考虑单独使用放射治疗[59]。Takagawa等[60]对83名接受放疗的患者进行统计，中位放射剂量达60 Gy，7年总生存率、无颈淋巴结复发率和局部控制率分别为83.5%、75.5%和52.3%，推荐若肿瘤直径<10 mm，放疗是重要的替代治疗方案，对于肿瘤直径较大的患者，首选进行手术治疗。有研究者对存在淋巴结转移和神经周围浸润的患者行放疗，但效果不佳，复发率高[59]。如果患者出现眼眶广泛浸润、结膜和角膜广泛受累，但没有远处转移的证据，则需要进行眶内容物剜除术，将眼球和眶内内容物完全切除。Gerring等[61]发现10例眼睑皮脂腺癌行眼眶切除术后2年无病生存率为39.2%。

眼睑皮脂腺癌的恶性程度高，临床表现隐匿且多样，近年来发病率呈现上升的趋势。及早发现和诊断是提高患者生存率和预后的关键，诊断需结合临床特征、病史、组织病理学、影像学检查进行综合判断，免疫组化方法是新的辅助鉴别手段。手术治疗是眼睑皮脂腺癌的主要治疗方法，探索如何开展规范的诊断治疗将是临床工作的重点。

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