青连宁心胶囊在缺血性心律失常模型大鼠体内的药效学与药动学研究

李彦 孙洪胜 李玥 史宝燕 张学顺

中圖分类号 R541.7;R972+.2;R969.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2022）06-0699-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.06.09

摘 要 目的 研究青连宁心胶囊在缺血性心律失常大鼠体内的药效学与药动学。方法 将30只雄性SD大鼠随机分为空白对照组、模型对照组、青连宁心胶囊组（4.00 g/kg）、青蒿组（1.43 g/kg）和黄连组（0.42 g/kg），每组6只。各药物组大鼠分别连续灌胃相应药液，模型对照组和空白对照组大鼠灌胃生理盐水，每天1次，连续7 d。末次给药后，除空白对照组外的其余各组大鼠均尾静脉注射垂体后叶注射液（1单位/kg）制备缺血性心律失常模型，记录各组大鼠的心电图变化情况。另取36只大鼠随机分为青连宁心胶囊模型组和青连宁心胶囊对照组（4.00 g/kg）、青蒿模型组和青蒿对照组（1.43 g/kg）、黄连模型组和黄连对照组（0.42 g/kg），各模型组大鼠尾静脉注射垂体后叶注射液（1单位/kg）造模后，各药物组大鼠再单次灌胃相应药液，各对照组大鼠灌胃等体积生理盐水。在不同时间点（0、0.25、0.75、1、2、4、6、8、12、24 h）于眼眶取血，利用高效液相色谱法测定血浆中盐酸小檗碱与青蒿素的浓度，通过WinNonlin 7.0软件计算药动学参数。结果 与模型对照组比较，青连宁心胶囊可显著改善模型大鼠的心率减慢，并显著减少其PR间期、QT间期延长，且效果普遍优于青蒿组和黄连组（P<0.05）。与青蒿对照组和黄连对照组比较，青连宁心胶囊对照组大鼠体内盐酸小檗碱和青蒿素的cmax、AUC0-t、AUC0-∞均显著升高，CL均显著降低，青蒿素的t1/2z显著延长（P<0.05）;与青连宁心胶囊对照组比较，青连宁心胶囊模型组大鼠体内盐酸小檗碱和青蒿素的cmax（青蒿素除外）、AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-t、MRT0-∞（青蒿素除外）均显著升高，CL均显著降低（P<0.05）。结论 青连宁心胶囊对大鼠缺血性心律失常的改善作用优于青蒿、黄连单药，且能提高模型大鼠体内盐酸小檗碱和青蒿素的吸收，减慢二者的消除。

关键词 青连宁心胶囊;青蒿;黄连;缺血性心律失常;药效学;药动学

Study on pharmacodynamics and pharmacokinetics of Qinglian ningxin capsule in ischemic arrhythmia model rats

LI Yan1，SUN Hongsheng2，LI Yue2，SHI Baoyan1，ZHANG Xueshun2（1. School of Pharmacy， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250300， China; 2. Dept. of Pharmacy， the Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250011， China）

ABSTRACT   OBJECTIVE To study the pharmacodynamics and pharmacokinetics of Qinglian ningxin capsule in rats with ischemic arrhythmia. METHODS Totally 30 male SD rats were randomly divided into blank control group， model control group， Qinglian ningxin capsule group （4.00 g/kg）， Artemisia annua group （1.43 g/kg）， Coptis chinensis group （0.42 g/kg）， with 6 rats in each group. Administration groups were given relevant medicine intragastrically; model control group and blank control group were given normal saline intragastrically， once a day， for consecutive 7 days. After last medication， except for blank control group， other groups were given Posterior pituitary injection via tail vein （1 u/kg） to induce ischemic arrhythmia model. electrocardiogram changes of rats in each group were recorded. Another 36 rats were randomly divided into Qinglian ningxin capsule model group and Qinglian ningxin capsule control group （4.00 g/kg）， A. annua model group and A. annua control group （1.43 g/kg）， C. chinensis model group and C. chinensis control group （0.42 g/kg）. After the rats in each model group were injected with Posterior pituitary injection （1 u/kg） via tail vein， administration groups were given relevant drugs intragastrically， and control groups were given constant volume of normal saline intragastrically. Blood was taken from the orbit at different time points （0， 0.25， 0.75， 1， 2， 4， 6， 8， 12 and 24 h）. The concentrations of berberine hydrochloride and artemisinin in plasma were determined by HPLC， and the pharmacokinetic parameters were calculated by WinNonlin 7.0 software. RESULTS Compared with the model control groups， Qinglian ningxin capsule could significantly improve the heart rate slowing of rats and reduced the prolongation of PR interval and QT interval significantly， and the effects were generally better than those of A. annua group and C. chinensis group （P<0.05）. Compared with A. annua control group and C. chinensis control group， cmax， AUC0-t and AUC0-∞ of berberine hydrochloride and artemisinin were increased significantly in Qinglian ningxin capsule control group， while CL was decreased significantly; t1/2z of artemisinin was prolonged significantly （P<0.05）. Compared with Qinglian ningxin capsule control group， cmax （except artemisinin）， AUC0-t， AUC0-∞， MRT0-t and MRT0-∞ （except artemisinin） of berberine hydrochloride and artemisinin were increased significantly in Qinglian ningxin capsule model group， while CL was decreased significantly （P<0.05）. CONCLUSIONS Qinglian ningxin capsule could significantly improve ischemic arrhythmia better than A. annua and C. chinensis， and can improve the absorption of berberine hydrochloride and artemisinin in model rats and slow down their elimination.

KEYWORDS   Qinglian ningxin capsule; Artemisia annua; Coptis chinensis; ischemic arrhythmia; pharmacodynamics; pharmacokinetics

心律失常是一种常见的心血管疾病。近年来，我国心血管疾病患病率与病死率均呈上升趋势[1]。心血管疾病是我国城市与农村人群死亡的主要原因之一，占比分别高达43.81%和46.66%[2]。心肌缺血是一种发病率高且难以治疗的非传染性心血管疾病，多由血液供应不足所致，严重时易引发缺血性心律失常，导致患者心源性猝死，临床多用活血化瘀、清火散热类中药治疗[3-4]。黄连为毛茛科植物黄连Coptis chinensis Franch.、三角叶黄连C. deltoidea C. Y. Cheng et Hsiao或云连C. teeta Wall.的干燥根茎，具有清热燥湿、泻火解毒的功效[5]。小檗碱是黄连主要活性成分之一，具有较强的抗心肌缺血功效，可有效改善由多种病因引起的心律失常[6-9]。青蒿是菊科植物黄花蒿Artemisia annua L.的干燥地上部分，具有清虚热、除骨蒸等功效[10]，其主要活性成分青蒿素是公认的抗疟疾药。近年研究发现，青蒿素除了抗疟疾外，还具备调节心律失常的功效[11-12]。

国内知名中医心血管专家丁书文教授根据多年临床经验，以“清热解毒、活血化痰”为原则治疗心系疾病[13]。痰火扰心以致心神不宁是心系疾病的重要病机，黄连善于清心火以止烦，青蒿善于清湿消痰，黄连与青蒿配伍具有显著的清热化痰之功[14]。在此基础上，丁書文教授研制出复方青山健心片，方中君药为青蒿、黄连。临床实践表明，该药在治疗早搏、房颤方面具有良好的疗效[15-17]。青连宁心胶囊是在复方青山健心片的基础上，通过处方优化与剂量筛选，将核心药物青蒿与黄连以质量比10 ∶ 3配伍而成的院内制剂，前期已完成提取工艺与质量标准研究[18-19]。本研究拟对青连宁心胶囊的药效学及其主要活性成分的药动学进行分析，旨在初步揭示该胶囊的药理活性及方中主要活性成分的体内过程，为指导新药设计、提高药物疗效与安全性提供参考。

1 材料

1.1 主要仪器

本研究所用主要仪器包括ECGenie型清醒动物无创心电图分析系统（美国Mouse Specifics公司）、1260型高效液相色谱仪及配备的二极管阵列检测器（美国Agilent公司）、5424R型台式冷冻离心机（德国Eppendorf公司）、EX225ZH/AD型十万分之一电子天平[奥豪斯仪器（上海）有限公司]、LWB-24型电热恒温水浴锅（上海龙跃仪器设备有限公司）、Vortex-Genie2型涡旋振荡器（美国Scientific Industries公司）等。

1.2 主要药品与试剂

青连宁心胶囊[批号20200723，规格0.3 g/粒（每0.40 g青连宁心胶囊中含有142.60 mg青蒿生药、42.40 mg黄连生药）]由山东中医药大学附属医院药剂实验室提供;黄连饮片（批号20210421）和青蒿饮片（批号210701）均由山东中医药大学附属医院提供，经该院孙洪胜教授鉴定，分别为毛茛科植物黄连C. chinensis Franch.的干燥根茎和菊科植物黄花蒿A. annua L.的干燥地上部分;青蒿素对照品、盐酸小檗碱对照品（批号分别为MUST-20092118、MUST-21073007，纯度分别为96.02%、98.96%）均购自成都曼斯特生物科技有限公司;肝素钠（批号125P028）购自北京索莱宝科技有限公司;垂体后叶注射液（批号201012，规格1 mL ∶ 6单位）购自安徽宏业药业有限公司;水合氯醛（批号20210117）购自西安天茂化工有限公司;乙腈（色谱纯）、甲醇（色谱纯）均购自美国Sigma公司;磷酸二氢钾（分析纯）、磷酸（分析纯）均购自国药集团化学试剂有限公司;其余试剂均为分析纯或者实验室常用规格，水为纯净水。

1.3 实验动物

SPF级SD大鼠66只，雄性，6～7周龄，体质量（200±10）g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，实验动物生产许可证号为SCXK（京）2016-0011。所有大鼠均饲养于山东中医药大学动物实验中心。

2 方法与结果

2.1 灌胃药液的制备

取青连宁心胶囊，称取内容物4.00 g，研磨至粉末状，分次加水溶解完全，配制成质量浓度为0.40 g/mL的青连宁心胶囊溶液。

按青连宁心胶囊中青蒿-黄连质量比10 ∶ 3分别称取青蒿饮片37.00 g、黄连饮片11.00 g，分别加入11.5倍量60%乙醇、10.5倍量的70%乙醇，微沸30 min，过滤，再加入原药材3倍量水，微沸30 min，过滤;合并滤液，取上清液，加生理盐水定容至25 mL，摇匀后用0.22 μm微孔滤膜滤过，滤液于60 ℃下真空干燥，得干浸膏，加生理盐水复溶得质量浓度为142.60 mg/mL（以生药量计）的青蒿提取液和质量浓度为42.40 mg/mL（以生药量计）的黄连提取液。

2.2 缺血性心律失常模型的建立

大鼠尾静脉注射垂体后叶注射液1单位/kg（以生理盐水为溶剂），使用清醒动物无创心电图分析系统和LabChart 6软件检测其心电图，若大鼠出现心率减慢，S-T段水平升高0.1 mV或下降0.5 mV，T波双向、倒置以及心律不齐，PR间期与QT间期延长等以上情况之一，提示缺血性心律失常模型复制成功[20]。

2.3 药效学研究

大鼠适应性喂养7 d后，随机分为青连宁心胶囊组（4.00 g/kg）、青蒿组（1.43 g/kg）、黄连组（0.42 g/kg）、模型对照组与空白对照组，每组6只。各药物组剂量按照临床常用剂量换算[21]。模型对照组和空白对照组灌胃生理盐水，其余各组灌胃相应药液，每天给药1次，连续7 d，给药体积均为10 mL/kg。末次灌胃1 h后，检测大鼠心电图，空白对照组尾静脉注射生理盐水，其余各组大鼠按“2.2”项下方法复制缺血性心律失常模型后，同法检测其心电图，并使用e-MOUSE ECG Analysis软件分析大鼠造模后0.5、1、5、10、15、20、30 min的心率减慢值（心率减慢值=正常心率-尾静脉注射后心率）、PR间期延长值（PR间期延长值=尾静脉注射后PR间期-正常PR间期）与QT间期延长值（QT间期延长值=尾静脉注射后QT间期-正常QT间期）。实验数据采用x±s表示，利用SPSS 26.0软件对数据进行单因素方差分析，检验水准α=0.05。结果显示，与空白对照组比较，模型对照组大鼠造模后出现了明显的心率减慢、PR间期和QT间期延长;给予青连宁心胶囊后，各药物组大鼠的上述异常均显著改善（P<0.05）。在缓解心率减慢方面，青连宁心胶囊在造模后0.5、1、10、15 min的效果均显著优于黄连组和青蒿组，在造模后5、20、30 min的效果均显著优于黄连组（P<0.05）;在减少PR间期延长方面，青连宁心胶囊在造模后5、10、15、30 min的效果均显著优于黄连组和青蒿组，在造模后0.5、20 min的效果均显著优于黄连组，在造模后1 min的效果显著优于青蒿组（P<0.05）;在减少QT间期延长方面，青连宁心胶囊在各时间点的效果均显著优于青蒿组和黄连组（P<0.05）。结果见表1～表3。

2.4 药动学研究

2.4.1 色谱条件 以YMC-Triart C18（150 mm×2.1 mm，3 μm）为色谱柱，以乙腈（A）-0.05 mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH为3.4，B）为流动相进行梯度洗脱（0～5.0 min，65%B→55%B;5.0～12.5 min，55%B→40%B;12.5～15.0 min，40%B→30%B;15.0～20.0 min，30%B）;流速為0.4 mL/min;检测波长为201 nm（青蒿素）、345 nm（盐酸小檗碱）;柱温为30 ℃;进样量为10 μL。

2.4.2 对照品溶液的配制 精密称取盐酸小檗碱对照品8.08 mg、青蒿素对照品3.20 mg，用甲醇稀释并定容至25 mL，得含盐酸小檗碱323.20 μg/mL、青蒿素128.00 μg/mL的混合母液。取上述混合母液适量，用甲醇稀释，得盐酸小檗碱质量浓度分别为3 232、1 616、1 010、606、202、101、50.50、25.25 ng/mL，青蒿素质量浓度分别为1 280、640、400、240、80、40、20、10 ng/mL的系列混合对照品溶液。

2.4.3 血浆样品预处理 取血浆样品100 μL，置于2 mL的EP管中，加入乙腈400 μL，涡旋1 min并静置15 min后，于4 ℃下以12 000 r/min离心15 min，取上清液，空气吹干，残渣用甲醇200 μL复溶，于4 ℃下以10 000 r/min离心10 min，取上清液10 μL进样。

2.4.4 专属性考察 分别取大鼠空白血浆、空白血浆+混合对照品溶液（盐酸小檗碱606 ng/mL、青蒿素80 ng/mL）、灌胃青连宁心胶囊后0.75 h的血浆样品，按照“2.4.3”项下方法进行预处理，按照“2.4.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图（图1）。结果显示，盐酸小檗碱的出峰时间约为6.8 min，青蒿素的出峰时间约为17.8 min，二者峰形对称，与相邻峰的分离度分别为28.96、4.46，内源性物质对其测定无干扰。

2.4.5 线性关系与定量下限考察 取“2.4.2”项下不同质量浓度的系列混合对照品溶液各100 μL，分别加入空白血浆100 μL，配制成盐酸小檗碱质量浓度分别为12.63、25.25、50.50、101、303、505、808、1 616 ng/mL，青蒿素质量浓度分别为5、10、20、40、120、200、320、640 ng/mL的血浆样品，按照“2.4.3”项下方法进行预处理，按照“2.4.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积。以待测成分的质量浓度（x）为横坐标、峰面积（y）为纵坐标进行线性回归，得盐酸小檗碱的回归方程为y=0.977 3x+1.289 3（r=0.999 3）、青蒿素的回归方程为y=0.707 0x+0.366 7（r=0.999 6），二者检测质量浓度的线性范围分别为12.63～1 616、5～640 ng/mL，定量下限分别为12.63、5 ng/mL。

2.4.6 精密度与准确度考察 按“2.4.5”项下方法配制盐酸小檗碱、青蒿素定量下限和低、中、高质量浓度（盐酸小檗碱12.63、25.25、303、1 212 ng/mL，青蒿素5、10、120、480 ng/mL）的质控样品，每个质量浓度平行6份，按照“2.4.3”项下方法进行预处理，按照“2.4.1”项下色谱条件进样测定，计算批内精密度和批内准确度（分别以RSD、RE表示，下同）;连续测定3 d，计算批间精密度与批间准确度（表4）。结果显示，盐酸小檗碱的批内、批间RSD均不超过6.50%，RE均在±10.00%内;青蒿素的批内、批间RSD均不超过8.00%，RE均在±8.00%内，符合2020年版《中国药典》（四部）的要求[22]。

2.4.7 提取回收率试验 按照“2.4.5”项下方法配制盐酸小檗碱质量浓度分别为25.25、303、1 212 ng/mL，青蒿素质量浓度分别为10、120、480 ng/mL的血浆样品，每个质量浓度平行6份，按照“2.4.3”项下方法进行预处理，按照“2.4.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积（A1）。另取空白血浆，按照“2.4.3”项下“取血浆样品100 μL……空气吹干”方法处理，加入混合对照品溶液（盐酸小檗碱12.63、151.10、606 ng/mL，青蒿素5、60、240 ng/mL），配制成与前者最终质量浓度对应的血浆样品，按照“2.4.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积（A2）。计算提取回收率：提取回收率（%）=A1/A2×100%，结果见表4。

2.4.8 稳定性试验 按照“2.4.5”项下方法配制盐酸小檗碱质量浓度分别为25.25、303、1 212 ng/mL，青蒿素质量浓度分别为10、120、480 ng/mL的血浆样品，每个质量浓度平行6份，按照“2.4.3”项下方法进行预处理，在室温下放置24 h、反复冻融（-20 ℃～室温）3次后，按照“2.4.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积。结果显示，在上述条件下，各血浆样品中盐酸小檗碱峰面积的RSD均小于4.00%（n=6），青蒿素峰面积的RSD均小于6.00%（n=6）。

2.4.9 药动学实验 取36只大鼠随机分为青连宁心胶囊模型组、青连宁心胶囊对照组（均给予青连宁心胶囊，4.00 g/kg），青蒿模型组、青蒿对照组（均给予青蒿提取液，1.43 g/kg），黄连模型组、黄连对照组（均给予黄连提取液，0.42 g/kg），每组6只。实验前，所有大鼠均禁食不禁水12 h，各模型组与对照组大鼠分别尾静脉注射垂体后叶注射液（1单位/kg）与生理盐水;造模成功后，各药物组大鼠单次灌胃相应药液（10 mL/kg），各对照组大鼠单次灌胃等体积生理盐水。腹腔注射10%水合氯醛（3 mL/kg）麻醉，在不同时间点（0、0.25、0.75、1、2、4、6、8、12、24 h）于眼眶取血400 μL，放置于含有肝素钠的EP管中，以4 000 r/min离心8 min，分离血浆，于-20 ℃冰箱中保存。按照“2.4.3”项下方法对血浆样品进行预处理，按照“2.4.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积并代入随行回归方程计算盐酸小檗碱、青蒿素的血药浓度，运用Excel软件绘制药-时曲线（图2）。运用WinNonlin 7.0软件，采用非房室模型计算药动学参数（表5、表6），数据以x±s表示，利用SPSS 26.0软件对各参数进行分析，除tmax采用两独立样本秩和检验进行组间比较外，其余参数均采用单因素方差分析，检验水准α=0.05。

表5结果显示，与黄连对照组比较，青连宁心胶囊对照组大鼠体内盐酸小檗碱的cmax、AUC0-t、AUC0-∞均显著升高，CL显著降低（P<0.05）;与黄连模型组和青连宁心胶囊对照组比较，青连宁心胶囊模型组大鼠体内盐酸小檗碱的cmax、AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-t、MRT0-∞均显著升高，CL显著降低（P<0.05）。表6結果显示，与青蒿对照组比较，青连宁心胶囊对照组大鼠体内青蒿素的t1/2z显著延长，cmax、AUC0-t、AUC0-∞均显著升高，CL显著降低（P<0.05）;与青蒿模型组和青连宁心胶囊对照组比较，青连宁心胶囊模型组大鼠体内青蒿素的AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-t均显著升高，CL显著降低（P<0.05）。

3 讨论

心律失常在中医学中属“心悸”“怔忡”范畴，中医辨证认为痰火、扰心为本病主要病因，应以宁心安神、清热化痰治疗为宜[23-24]。青连宁心胶囊方中黄连可清热泻火，为方中君药;青蒿可清热化痰，为方中佐药;两药制成的青连宁心胶囊集清火热、宁心神为一体，可共奏化湿清痰、安定心神之功。垂体后叶注射液中包含有缩宫素和垂体加压素，可强烈收缩平滑肌，引起血液供应不足，从而导致心肌缺血，大鼠尾静脉注射该制剂后，其心电图呈现出PR间期及QT间期延长的特点[25-26]。为此，本文采用垂体后叶注射液复制大鼠缺血性心律失常模型，并分析青连宁心胶囊及其单味药在正常大鼠和模型大鼠中的药效学差异。

在心电图中，QT间期是心室心肌去极化与复极的总和，QT间期延长表示心室复极延迟，是心肌疾病的主要表现;PR间期是心室复极的重要指标，PR间期延长代表心肌梗死[27-28]。本文药效学结果显示，正常大鼠尾静脉注射垂体后叶注射液后，出现了心率减慢、PR间期与QT间期延长的特征，表明大鼠出现心动过缓现象，缺血性心律失常模型复制成功。进一步的研究结果显示，青连宁心胶囊在缓解心率减慢、减少PR间期和QT间期延长方面的效果优于黄连、青蒿单独给药，表明青蒿与黄连配伍后增加了单味药的药效，增强了单味药抗缺血性心律失常的能力。

本文建立了同时测定青连宁心胶囊中盐酸小檗碱和青蒿素血药浓度的高效液相色谱法，并考察了青连宁心胶囊及单味药在正常大鼠和缺血性心律失常模型大鼠体内的药动学参数。在建立含量测定方法的预实验中，笔者发现采用内标法测定时，内标物（异补骨脂素）对待测成分有一定干扰，考虑到样品基质与样品前处理并不复杂，本文最终选择外标法进行测定。结果显示，在正常大鼠和缺血性心律失常模型大鼠体内，与青蒿和黄连单药比较，青连宁心胶囊中盐酸小檗碱、青蒿素的体内吸收均显著提高，清除均减慢，其药效增强。此外，本研究结果还显示，盐酸小檗碱的药-时曲线呈现“双峰”，提示该成分在大鼠体内存在二次吸收的情况，这与其他文献结果相同[29-31]。中药的吸收是一个复杂的过程，非典型药物吸收曲线与许多因素有关，如体内的肝肠循环、多部位吸收或者蛋白竞争均会导致“双峰”现象的产生[32-33]，有待后续研究予以验证。

综上所述，青连宁心胶囊对垂体后叶注射液致大鼠缺血性心律失常的改善作用优于青蒿、黄连单药，且能提高模型大鼠体内青蒿素和盐酸小檗碱的吸收，减慢二者的消除，为进一步确定青连宁心胶囊中药效物质基础提供了依据。

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（收稿日期：2021-11-10 修回日期：2022-02-08）

（编辑：邹丽娟）