基于数据挖掘的糖尿病周围神经病变证素及用药规律研究＊

王帅虎，戴 娜，陆 翔，郭锦晨

（1.安徽中医药大学中医学院 合肥 230038；2.安徽省中医药科学院医史文献研究所 合肥 230012）

糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最为常见的慢性并发症之一。研究表明，该病的发生发展与糖尿病病程、血糖控制状况、肥胖、胰岛素抵抗和慢性低度炎症等因素相关，病程达10年以上者易出现明显的神经病变，并以肢体疼痛、麻木、感觉异常等为主要临床表现[1]。现代医学对于该病的治疗尚无特效方案，虽能起到缓解神经麻痹、肌体异样的作用，但因不良反应多且不能控制病情进展而难以取得理想效果[2]。中医药治疗DPN具有潜在优势，历代医家、医籍在该类病证的病因病机、证候表现以及治法方药等方面积累了大量经验，故中西医结合疗法为目前最佳策略。

中医虽无DPN的具体病名，但其隶属于中医学“筋痹”“不仁”“痛证”“血痹”等范畴。2010年由国家中医药管理局颁布的《22个专业95个病种中医诊疗方案》正式将DPN的中医病名确定为“消渴病痹症”[3]。本研究通过对381例中医诊治DPN的医案进行数据化处理，引入知识图谱技术，探讨DPN核心症状、病性病位证素、中医证型以及方剂用药配伍特点，以期为中医药诊治DPN提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

检索中国知网中文科技期刊数据库（CNKI）、万方数据资源库（Wanfang Date）、维普期刊全文数据库（VIP）等数据库。检索年限设置为1991年1月至2021年5月，以主题词“糖尿病周围神经病变”或“糖尿病周围神经病变+经验”或“中医+糖尿病周围神经病变”进行第1次检索，获取原文文献；再运用副主题词“消 渴痹症”“血痹”“痹症”“寒痹”“络病”“中医”“证”“证素”进行第2次检索，获取原文文献。检索到的每篇文献，根据纳入标准和排除标准，最终纳入有效文献169篇，涉及现代医家112位，涵盖DPN患者381例。

1.2 文献纳入标准

①中医药治疗DPN的临床医案；②符合《糖尿病周围神经病变中医临床诊疗指南》[4]和《中国2型糖尿病防治指南》[5]中DPN的诊断标准；③具有明确的DPN中医辨证分型或证候类型；④治疗处方为中药且方药组成完备。

1.3 文献排除标准

①第一诊断非DPN；②叙述性研究、综述类研究、个案报道、动物实验；③重复发表的文献，只保留发表年限最近的1篇，不同数据库中相同的文献保留1篇；④单纯西医治疗、中成药干预，或以针灸、贴敷、注射剂为主而无中医理法方药的文献。

1.4 数据提取与规范化

1.4.1 数据提取

采用双人双机录入的方法，提取文献中记载的有效信息（包括现代医家姓名、患者年龄、性别、症状、舌苔脉象、中医证型、方药信息等）列入Excel 2010建立相应数据库。

1.4.2 症状、中医证型规范

依据《中医诊断学》（新世纪第四版）[6]以及朱文锋教授编写的《证素辨证学》[7]统一规范症状信息和中医证型，如“双上肢麻木”或“双下肢麻木”规范为“肢体麻木”，“双上肢疼痛”或“双下肢疼痛”规范为“肢体疼痛”，“血瘀络阻证”“瘀血阻络证”规范为“瘀阻经络证”。

1.4.3 中药药名规范

依据《中华人民共和国药典》[8（]2015年版）和《中药学》[9]对中药名称进行规范化处理，如“生黄芪”规范为“黄芪”，“玄胡”“元胡”规范为“延胡索”等。

1.5 数据分析

图1 381例DPN患者症状共现分析图谱

表1 总方差分析表

①共现分析：采用Python（V3.6）软件提取数据库中DPN的症状、中药信息，对症状、中药进行共现分析，并将共现矩阵数据导入Gephi（V0.9.2）软件，进行可视化分析及展示；②因子分析：运用SPSS 23.0软件提取公因子，对高频四诊信息进行因子分析，以获取病性、病位证素；③关联分析：运用Apriori算法，将整理好的Excel数据库导入SPSS Modeler18.0软件，将频次较高的中医证型作为前项及后项，设置支持度2，置信度30，最大前项数为1，进行中医证型之间的关联规则分析，相互之间的关系以复杂网络图表示。

2 结果

2.1 症状共现分析

共现分析是将各种信息载体中的共现信息定量化的分析方法，挖掘隐含的或潜在的有价值的知识[10]。中医药学的隐性知识是存在意象化的理论基础上，加之中医师各自的体悟、经验逐渐产生形成的，故中医师在辨证论治疾病时，多以隐性的形式存在于诊断或治疗中[11]。数据挖掘、知识图谱等方法应用于中医药领域可以发现诊断、治疗等方面的潜在知识与联系。

纳入的381例DPN患者共包含299种症状，将其分为主症、次症、舌脉3种类型。对同时出现在某一医案频次（n＞20）较高的症状进行共现分析，以各症状为点，各点之间的共现关系为边，构建基于文献的症状共现图谱（图1）。图中原点表示症状的基本元素，以该症状出现的频率为点的权重，出现的次数越多，则该点的直径越大。连线表示两症状在同一文献中共同出现关系，以两症状共现的频次为边的权重，两症状共现次数越多，则连线越粗。由图谱可知，该病虽涉及的症状较多，但肢体麻木、肢体疼痛、乏力、失眠、肢体发凉、刺痛是DPN文献的主要症状，占据网络的核心节点；最常见舌象为暗舌、红舌、淡舌；最常见苔象为薄白苔、白苔、腻苔；最常见脉象为细脉、沉脉、弦脉。

2.2 证素因子分析

2.2.1 KMO和Bartlett球形检验

本研究KMO统计量为0.492，Bartlett球形检验：χ2=5374.732，P＜0.001，KMO和Bartlett球形度检验均说明本研究资料适合进行因子分析。

2.2.2 因子分析

采用主成分法进行因子提取，按“特征值大于1原则”，共提取20个因子，提取出数据的总方差分析表（见表1），20个因子累计方差贡献率达到67.060%，说明能包含381例DPN患者四诊信息中67.060%的信息，模型尚可。将特征值变量形成图像，得到碎石图（见图2），可以协助判断因子的重要程度。图3可看出381例DPN患者的四诊信息在空间结构上的分布情况，图中空间上距离较近的点表示某一相同因子。

图2 381例DPN患者探索性因子特征值碎石图

图3 381例DPN患者的四诊信息旋转空间元件图

2.2.3 因子旋转

因子旋转方法为Kaiser标准化最大方差法，旋转在27次迭代后已收敛，按照载荷系数大于0.3为界值，确定大于0.3的指标作为每一个因子对应的主要症状指标，最终分析出这20个公因子中所包含的变量。根据各公因子包含的四诊信息，参考朱文锋《证素辨证学》中证素诊断标准及中医理论知识，每个公因子下的四诊信息及可能提示的病位、病性证素的初步提取（见表2）。得出381例DPN患者的主要病位证素为肝、肾、经络、脾、心，主要病性证素为：气虚、血瘀、阴虚、血虚、阳虚、痰、湿、热，以气虚、血瘀、阴虚最为常见。

2.3 证型关联分析

由于DPN临床表现复杂多变，关于本病的中医辨证分型尚无统一标准，故通过381例DPN患者医案探索该病中医证型特点。对使用频次较高的中医证型进行统计，得出气阴两虚证、浊毒困脾证、湿浊困脾证、湿热蕴脾证、湿热阻络证、瘀痰阻络证、瘀阻经络证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、阳虚寒凝证、阴虚血瘀证、血虚夹瘀证、脾阳气虚证、寒湿阻络证、气滞血瘀证、气虚血瘀证共计16种中医证型。

各种中医证型之间网络关系图见图4，网络线条的颜色深浅代表两者关联程度的大小，线条越深则关联越密切，越浅则越稀疏。由图可知瘀阻经络证与各种证型连线较多，且线条较深，其中瘀阻经络证、气虚血瘀证和其他证型共同出现频次较多，而其他各个证型之间都或多或少存在一定联系。

对上述中医证型进行Apriori算法的关联分析，得出证型关联分析表（见表3）。根据预设定的运算规则，共得出11种组合，其中支持度、置信度最高的皆是瘀阻经络——气阴两虚证这一组合，说明瘀阻经络-气阴两虚证复合证型在所有证型中出现频次最多，并且这一组合置信度较高，提示同时含有气虚、阴虚两者病性证素的复合证型的患者中有79.8%的概率会同时合并血瘀证，提示此3种病性证素之间关系密切。11种组合中血瘀证的出现频次较高，且置信度较高，提示血瘀证广泛存在，且多与其他证素合并存在。支持度、置信度是关联规则的有效性指标，提升度是关联规则的实用性指标。其中支持度越高代表前项与后项出现在同一组数据中的概率越高，而置信度越高代表在有前项的一组数据中后项也出现的概率越高[12]，提升度大于1且越高表明正相关性越高。以上结果提示，381例DPN患者以瘀阻经络——气阴两虚证为主要复合证型，这表明病位证素以经络、肝、肾最为常见，病性证素以血瘀、气虚、阴虚最为常见。这与因子分析下的最为常见的病位、病性证素结果相一致，说明两者相互呼应。

表2 20个公因子及提示的证候要素

图4 381例DPN患者中医证型的关联网络图

2.4 中药分析

2.4.1 药物频次分析

381例DPN医案中药处方共涉及中药282味，累计用药频次为5505次。使用中药频次较高（≥73次）的共计20味（见表4），从高到低进行排序，前五位依次为黄芪（282次）、当归（211次）、鸡血藤（191次）、桂枝（186次）、牛膝（172次）。

表3 381例DPN患者中医证型的关联分析结果

2.4.2 药物四气、五味、归经分析

对381例DPN医案中药处方所涉及的282味中药的四气、五味、归经进行统计，以雷达图的形式展示（见图5）。可见，归经的主要作用方向是肝（145次）、脾（105次）；四气以温（113次）、寒（84次）为主；五味以甘（129次）、苦（118次）、辛（117次）。

表4 381首治疗DPN方剂高频药物分布（频次≥73）

图5 四气、五味、归经雷达图

2.4.3 药物组合共现分析

对381首中药处方中的每一个处方的药物组合进行复杂网络的共现分析，生成知识图谱（见图6），以此反映每一位药物与其他药物相互之间的配伍关系，依据图谱中各节点的大小，可以直观看出最常使用的药物以及使用频次较多的药物。可见，处于核心节点的药物有黄芪、鸡血藤、当归、白芍、川芎、桂枝、地龙、木瓜、赤芍、葛根、牛膝、威灵仙、三七、茯苓等。

方剂的疗效是通过药物之间的相互配伍作用而显现的，提炼出各单味药物之间关联强度高的配伍组合，则提示该组药对可能为医师的常用经验方，以此掌握治疗DPN的主要组方配伍规律。将共现药物组合频次由高到低进行排序，排列前20位的见表5。由此得出，各医师治疗DPN最常见的药对配伍组合为：鸡血藤-黄芪、当归-黄芪、桂枝-黄芪、牛膝-黄芪、川芎-黄芪、丹参-黄芪、白芍-黄芪。

3 讨论

本研究主要分析了中国知网、万方、维普三大数据库收录近30年中医药治疗DPN的文献数据，共涉及有效文献169篇，现代医家112位，涵盖DPN患者381例。381例DPN患者医案共涉及299种症状，中药处方共涉及中药282味，累计用药频次为5505次。

3.1 DPN的证素结果探讨

图6 中药共现分析图谱

表5 药物组合共现频次表

DPN的复杂性以及各医家临证经验的不同，使其中医辨证论治目前尚缺乏统一标准，所涉及病性、证素、证型繁多，造成了其规范化研究障碍。复杂网络的共现图谱分析显示，DPN以肢体麻木、肢体疼痛、刺痛、肢体发凉为主要症状，且多伴有乏力、失眠等症状。因子分析提取病位证素5个，分别是肝、肾、经络、脾、心；病性证素以气虚、血瘀、阴虚最为常见，亦有血虚、阳虚、痰、湿、热等。中医证型关联规则分析显示，11种组合中血瘀证的出现频次较高，且置信度较高，提示血瘀证广泛存在，证明血瘀是DPN最主要特点，王清任在《医林改错·痹症有瘀血说》便记载痹证与瘀血关系密切，“入于气管，痛必流走，入于血管，痛不移处”，可用活血化瘀的身痛逐瘀汤治疗。瘀阻经络证、气虚血瘀证多与其他证型共同出现，且以瘀阻经络——气阴两虚证为主要复合证型，这表明该病病性证素以血瘀、气虚、阴虚最为常见，气虚、阴虚、血瘀之间关系密切，与因子分析下的病性证素结果相一致。可见，DPN患者属阴虚血瘀证、气虚血瘀证的较多，主要是消渴日久，燥热之邪易伤津耗气，且受到该病发病机制等诸多因素的影响。现代医家对DPN病机的认识多属虚实夹杂之症，因消渴日久脏腑、气、血、阴、阳虚损而导致瘀、痰内生，以致肌肉、筋脉失于濡养形成“痿”“痹”等症状[13]。

3.2 DPN的方药结果探讨

中药频次、性味归经雷达图显示，381例DPN医案中药处方共涉及中药282味，累计用药频次5505次。中药以温、寒为主，主要以温经通络、凉血滋阴为作用导向。且甘味、辛味、苦味所占比例较高，甘味药能滋养补虚，可扶助正气，补气滋阴；辛味药能散、能行，以行气行血，促进经络血液运行；苦味药具有燥热、泻火、存阴的特点，可治疗血热、阴虚内热之证。中药归经显示，作用肝经的药物最多，与肺、脾、肾的关系密切。肝为厥阴风木，黄元御在《四圣心源·消渴》篇有言：“消渴者，足厥阴之病也，厥阴风木与少阳相火，相为表里。”消渴日久使得肝血亏虚、肝郁化火伤阴耗气，以致气阴两虚、痹阻经络，气血不能濡养四肢，阳气不能输布肢末，损伤肝肾，筋骨失养，以致出现肌肤麻木、疼痛等症状。故治疗DPN的药物应以肝经药物为主，有学者将其分为补肝活血、疏肝解郁、滋肾养肝三类，其中又以补养肝血为主[14]。

中药共现图谱分析显示，黄芪、鸡血藤、当归、白芍、川芎、桂枝、地龙、木瓜、赤芍、葛根、牛膝、威灵仙、三七等为治疗该病的主要核心药物，且与药物频次分析相吻合，其主要作用为补气养阴、温经通络、活血化瘀止痛。其中，黄芪的使用频次最高，381例处方中有282例处方使用该药，黄芪甘温，具有补气升阳、生津养血、行滞痛痹的功效，现代药理研究，黄芪多糖具有保护神经、降糖、防治糖尿病并发症的作用[15]。其次是鸡血藤，可祛瘀血、生新血，主要功效为行血补血、舒筋活络止痛，是治疗DPN引起的痹痛、手足麻木的常用药，具有改善血液循环系统、镇痛抗炎、调节免疫等药理作用[16]。排名第3位的是当归，可补血、活血化瘀止痛，现代研究发现，当归作用于神经系统时可以减轻缺氧时神经元的变性，调控血管内皮生长因子，具有保护损伤神经及促进神经再生的重要作用[17]。排名第4-6位的是白芍、川芎、桂枝，白芍养血滋阴、柔肝止痛；川芎为“血中气药”，可行一身上下诸血；桂枝辛散温通，具有温通经脉、散寒止痛之效，可治疗风寒湿痹。

381首治疗DPN的临床处方中，运用共现分析方法，挖据出潜在最常见的药对配伍组合为：鸡血藤-黄芪、当归-黄芪、桂枝-黄芪、牛膝-黄芪、川芎-黄芪、丹参-黄芪、白芍-黄芪，证明该类组方为医师的常用经验药对，且多以黄芪为靶向。黄芪气血双补，与鸡血藤、当归、丹参配伍使用可气血双补、舒筋活血通络；牛膝、川芎活血行气、祛瘀止痛。从配伍组合来看，该类药对在治疗DPN主症以及兼症方面能够取得较为理想的治疗效果。

综上，本研究基于现代文献医案经验，结合现代统计、知识图谱等分析手段，从多维度分析中医诊治DPN的特色，能够避免时间、地域等主观因素，结果相对客观，涉及该病的核心症状、病性病位证素、中医证型、方药配伍等方面。可以得出DPN的核心症状为肢体“麻、痛、凉”，且伴有乏力、失眠等表现；病位主要在肝，与肾脾关系密切；病性以气虚、血瘀、阴虚最为常见，基本病机为气阴两虚、瘀血阻络、本虚标实；最主要的辨证分型为瘀阻经络—气阴两虚。治疗上多选用补气养阴、温经通络、活血化瘀止痛一类的药物为主，且以鸡血藤-黄芪、当归-黄芪、桂枝-黄芪、牛膝-黄芪、川芎-黄芪、丹参-黄芪、白芍-黄芪为最常使用的药对。本研究方法科学有效，可为DPN的临床诊疗及中医证候的规范化研究提供参考与借鉴。