非小细胞肺癌中TTF-1、CK5/6、Ki-67的表达及与临床病理的关系

张景瑞 李湘奇

摘要：非小细胞肺癌是发生于肺部上皮细胞的恶性肿瘤，具有增值速度慢、扩散速度慢的疾病特点，患者早期不易察觉和诊断。因此，非小细胞肺癌患者确诊时多为中晚期，临床治疗难度较大，患者5年内生存率较低，预后质量较低。随着临床医疗水平发展，越来越多的医师开始探讨非小细胞肺癌患者早期疾病诊断方法，以早期诊断患者疾病，有利于患者早期治疗，改善其疾病发展，改善患者生存质量。本次研究，主要分析了非小细胞肺癌患者疾病发展特点，分析 TTF-1、CK5/6、Ki-67指标临床诊断的价值的应用效果，叙述如下。

关键词：非小细胞癌， TTF-1， CK5/6， Ki-67

【中图分类号】R563 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）06--02

引言

肺癌是临床常见的恶性肿瘤疾病，主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）和大细胞癌（LCC），其中非小细胞肺癌是肺癌患者常见表现类型，针对非小细胞肺癌患者，临床需早期给予手术治疗、化疗、靶向治疗，以改善患者病情发展，提高其预后质量，但在研究发现，非小细胞肺癌患者早期疾病诊出率低，患者治疗难度较大，预后质量不理想，因此，非小细胞癌患者的临床诊断方法也受到广泛关注。非小细胞肺癌临床常采用纤维支气管镜活检及经皮肺穿刺活检来获取病灶细胞，取得病理标本进行诊断分析，具有一定的诊断效果，但对于低分化患者来说，临床具有一定的误诊率，影响患者早期治疗，研究发现，免疫组化分析在患者疾病诊断中具有较高的应用价值，本次研究，主要分析了TTF-1、CK5/6、Ki-67指标表达情况与患者疾病發展的相关性，为患者早期疾病诊断提供数据支持。

1. 非小细胞肺癌流行病学

据流行病学显示，肺癌时全球发病率、死亡率最高的恶性肿瘤疾病之一，且其发病率、致死率呈逐年上升趋势发展，威胁患者生命健康。对于男性患者来说，肺癌疾病多发生于中老年患者，也是男性发病率和病死率最高的恶性肿瘤;对于女性患者来说，肺癌致死率排名第四，发病率仅次于乳腺癌和宫颈癌，因此肺癌疾病对患者的生命威胁也是非常大的[1]。分析非小细胞肺癌患者发病原因显示，患者无明确的发病原因，但多于环境因素、自身因素长期相互作用有关，其中环境因素主要包括吸烟、职业因素、环境污染等;自身因素主要包括患者的年龄、遗传、免疫、营养状况等。研究发现，环境因素常常是导致非小细胞肺癌发生的始动因素，而患者年龄、遗传、免疫、营养状况等与非小细胞肺癌发病、疾病进展相关[2]。因此，临床可通过患者遗传、免疫指标、营养状况分析患者疾病情况，评价患者预后质量。对于非小细胞肺癌疾病来说，腺癌和鳞癌是其最常见的两种组织学亚型，临床也主要从鳞癌、腺癌疾病分类，为患者提供针对性治疗、护理干预，虽取得一定的研究成果，但非小细胞肺癌疾病的治愈率仍不理想，其五年平均生存率不足20%，分析其原因多与患者就治时间较晚，耽误其最佳治疗时间有关[3]。因此，临床需尽早诊断患者疾病发展情况，准确区分肺癌的组织学类型、疾病进展，对提高患者治疗效果，降低肺癌的病死率有重要意义。

2. 免疫组化指标的应用特点

免疫组化又称为免疫组织化学技术，主要是采用抗体和抗原之间的特异性结合反应，来检测组织或细胞中的某种化学物质，将此作为抗原或半抗原，通过免疫动物后获得特异性的抗体，再以此抗体去探测组织或细胞中的同类的抗原物质，用化学反应使标记抗体的显色剂显色来确定组织细胞内抗原情况，对其进行定位、定性及相对定量的研究，达到检测目的[4]。随着分子生物学的不断发展，非小细胞肺癌疾病可通过免疫组化来判断其组织分型，并有效追踪非小细胞肺癌的生物学行为，从而在患者临床诊断、治疗中提供帮助[5]。TTF-1、CK5/6、Ki-67这三项指标为肺癌免疫组化常见指标，对于肺癌诊断和组织分型有着重要作用。

2.1 TTF-1

甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1， TTF-1）是在甲状腺滤泡上皮细胞中发现的一种转录因子，也是甲状腺组织中具有特异性的分子标记物，分析其作用显示，TTF-1能够有效控制甲状腺秋代表、过氧化物酶以及血清降钙素等疾病的表达，因此常用于判断甲状腺组织疾病，具有较高的应用价值[6]。随着临床医学发展，在人体脑部、肺部中也发现TTF-1的表达，在脑部主要分布于下丘脑、垂体等脑组织，在肺部主要分布于终末呼吸道，据动物实验显示，在肺发育过程中，TTF-1 对构成、建立肺组织形态起着至关重要的作用，若TTF-1表达破坏，会导致肺组织发育不全、支气管瘘、肺功能异常等情况[7]。因此，对于肺部疾病可采用TTF-1表达进行分析。研究发现，TTF-1是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，据临床病理学研究显示，约有 75%-85%的肺腺癌患者呈现弥漫性阳性，具有较高的敏感性，因此，TTF-1经常用于临床分辨肺腺癌和肺鳞癌，具有较高的应用价值[8]。同时，临床约有20%的肺腺癌患者未表达TTF-1，分析其原因可能与癌细胞低分化有关或诊断误差有关，由TTF-1 单一诊断并不能完全排除肺腺癌。

2.2 CK5/6

细胞角蛋白5/6（Cytokeratin-5/6）是一种酸性多肽物质，主要包含有CK5、CK6 两种分子，为高分子量，表达于上皮细胞和黏膜的鳞状上皮，但是在大部分单层腺上皮细胞几乎不表达，因此可用于非小细胞肺癌鳞癌和腺癌疾病的鉴别诊断。临床病例研究显示，CK5/6在75%-100%肺鳞癌患者中表达，同时有30%左右患者呈局灶性低水平表达，具有较高的诊断敏感性[9]。同时CK5/6 在患者非小细胞癌症表达具有特异性，在段楚骁[10]研究中显示，CK5/6阳性在男性、吸烟患者在呈高表达，同时分化程度越高、肿瘤体积更大或病灶受累范围更大患者，其CK5/6阳性表达显著升高，而与淋巴结转移和 TNM 分期呈负相关关系，均有较高的应用价值，也体现了CK5/6在非小细胞肺癌患者疾病诊断、治疗中的重要意义。

2.3 Ki-67

Ki-67是单克隆抗体Ki-67的抗原标志物，也是与细胞周期相关的蛋白质，因此，临床可用以表示瘤细胞增殖标志物，临床可通过检查Ki-67抗原含量，分析其蛋白表达水平，从而判断病灶细胞增殖活性情况，判断病灶瘤恶性程度。临床分析显示，Ki-67的数值越大，患者恶性肿瘤疾病程度越严重，同时临床治疗难度越大，若患者治疗后Ki-67水平有明显降低，趋近于10%，也说明患者病情逐步好转，趋于正常状态，若患者Ki-67水平无明显改善，或其数值超过30%，则表示患者病灶肿瘤有复发、转移风险，因此，Ki-67指标检测在患者临床疾病诊断、治疗效果、预后质量分析中具有较高应用价值[11-12]。此外，临床研究显示， 在患者治疗后，患者治疗效果评价中，不能仅采用Ki-67指标评价患者治疗效果，容易出现诊断误差情况，影响患者早期治疗、干预，严重者威胁其生命健康。在马礼鸿[13]研究中显示，Ki-67抗原高表达与患者年龄、性别、肿瘤直径、组织学分类均无明显相关性，在分化程度、疾病分期、淋巴结转移中具有明显相关性，且均为正相关。在张春节[14]研究中显示，Ki-67的表达与患者年龄、性别、组织学类型及转移方式无明显相关，与疾病分期、分化程度具有明显相关性，分析两则研究结果差异情况，可能与样本选择、研究量不同有关，因此，临床不能采用Ki -67指标单一检测，需给予综合分析研究。

3. 非小细胞肺癌疾病特点分析

3.1 非小细胞肺癌组织学分型特点分析

非小细胞肺癌临床主要分为鳞癌和腺癌两种组织学分型，其病理类型、分化程度、临床治疗方法均有明显差异。其中肺鳞癌是表现于肺支气管内的鳞状细胞癌，主要分为角化型肺鳞癌、非角化性鳞癌和基底样鳞癌，患者临床主要症状为发热、咳嗽、咯血、胸痛等呼吸道症状，其中发热是患者临床常见的症状，伴随有炎症情况，导致患者早期误诊为感冒、支气管炎、肺炎疾病，采用常规抗感染药物治疗并不能起到明显效果，导致患者病情延迁，疾病进展，临床治疗难度增大[15]。随着患者病情发展，患者容易出现肺炎、肺不张、支气管黏液分泌改变等情况，导致咳嗽、咯血、胸痛症状，严重者合并有呼吸困难、气管-食管瘘情况，导致患者食欲不振，体重下降。而肺腺癌主要表现为支气管黏膜上皮细胞或黏液腺中，根据其病灶分型分为实体状、乳头状、浸润性三种组织分型。患者早期无明显症状，随着疾病进展，周围器官浸润、压迫后，患者出现咳嗽、呼吸困难、咯血、等症状严重者患者向脑部、关节、脏器、关节转移，威胁患者生命健康。临床研究显示，肺鳞癌、肺腺癌患者早期诊出率较低，确诊多为中晚期，临床常采用手术治疗干预，并根据患者疾病情况给予放疗、靶向治疗、免疫治疗等辅助治疗方式，改善患者病情发展。

3.2 非小细胞肺癌分化程度情况分析

细胞分化是指一个或一种细胞进行细胞分裂增殖产生的后代，其生理功能、形态变化均呈稳定性差异变化的过程[16]。对于该类细胞来说，细胞分裂增殖后其形态结果、生活特征、生理功能具有差异和相似，能够有效不错机体衰老、死亡的细胞，以维持人体身长的生理功能，其中低分化细胞表现为细胞为胚胎细胞、分生组织细胞、干细胞等，具有持续性分化、增殖的作用，而高分化细胞表现为细胞丧失其分化增殖功能。非小细胞肺癌根据其分化程度可分为高分化，中分化，低分化情况，其中高分化非小细胞肺癌患者临床治疗难度小，治疗效果理想，术后患者癌细胞复发率低，预后质量较高;低分化非小细胞肺癌患者临床治疗难度大，术后需根据患者机体耐受期间给予放疗、化疗治疗，定期复诊其疾病状态，以提高患者临床治疗效果[17]。

3.3 非小细胞肺癌pTNM分期情况分析

pTNM分期是癌症病理学分期的主要方法，主要通过患者病理组织和周围的淋巴结组织进行病理学分析，判断恶性肿瘤疾病进展、浸润深度以及淋巴结转移的范围情况，判断患者疾病学分期，从而有利于患者临床治疗干预方法的确定。对于非小小鲍肺癌患者临床常采用TNM分期，其中T表示为原发肿瘤，根据病灶肿瘤大小分为T1-T4期，其中T1期是指患者恶性肿瘤直径<3cm，周围包绕肺组织和脏层胸膜，无明显浸润情况，其周围淋巴结无发生专业。T2是指患者恶性肿瘤直径在3-5cm，周围组织器官有侵犯，但未就侵及到隆突;T3期是指患者恶性肿瘤直径5-7cm，或病灶肿瘤直接侵犯了胸壁、膈神经情况，经影像学诊断可发现肺叶出现癌结节;T4期是指患者恶性肿瘤直径>7cm，侵犯了心脏、大血管、隆突、喉返神经、主气管、食管等组织，可观察患者肺叶上有癌结节。N表示患者出现淋巴结转移情况，分为N1-N3期，N1是指患者病灶转移到同侧支气管或支气管肺门淋巴结，或是肿瘤直接侵犯肺内淋巴结;N2是指病灶转移到同侧的纵隔、隆突下淋巴结;N3是指病灶累积到同侧或对侧的锁骨上淋巴结，或对侧的肺门、纵隔淋巴结。M表示病灶呈远处转移，根据其转移情况分为M1a-M1c期，Mla表示向胸腔内器官组织转移;M1b表示向远处脏器的单发转移灶;M1c表示向远处多脏器转移或但脏器多处转移。分析显示，N期患者临床治疗效果、预后质量最高，M期临床治疗难度最大，且多采用化疗、放疗治疗维持其生存期，患者预后质量最低。

3.4 非小细胞肺癌淋巴结转移程度情况分析

癌细胞淋巴结转移是恶性肿瘤进展的主要路径，当淋巴结转移到周围的淋巴管，容易沿着淋巴管转移到下一站淋巴结，最后进入血管，发生全身性的转移，威胁患者生命安全。对于非小细胞肺癌患者来说，淋巴结转移均为N-M期，多处于晚期患者，临床采用手术切除治疗并不能完全清除病灶，需要根据患者病灶转移情况，采用化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等方式干预病灶发展，挽救患者生命安全。

4. 免疫组化指标表达与患者疾病发展的相关性分析

近年来，非小细胞肺癌患者临床诊断、治疗技术发展迅速，能够在早期分析患者疾病情况，给予针对性治疗干预，以挽救患者生命健康，其诊断方法包括影像学技术、病理活检技术、免疫组化技术，其中影像学诊断常采用CT技术观察患者病灶形态、大小、侵袭、血流情况，通过计算机重建可分析患者病灶良恶性情况，便于后续治疗干预，但临床诊断显示，对于隐匿灶、微小灶具有一定的误差率，导致早期诊断效果不理想，耽误患者临床治疗。病理活检技术通过分析患者病灶组织进行分析，具有较高的诊断价值，但活检组织准确性直接影响患者临床诊断效果，同时其诊断质量与病理医师专业能力有直接联系，其诊断具有较高的难度。而免疫组化指标能有效观察恶性肿瘤组织分子学改变情况，用于早期诊断患者疾病状况具有较高的诊断效果，在陈珍珠、张丹、袁艳龙[18-20]研究报告也显示，免疫组化指标诊断在非小细胞肺癌患者疾病诊断和发展中均有重要的应用价值，能够鉴别患者组织学分型、病灶分化、分期情况，从而辅助临床治疗，对改善患者預后质量有重要促进作用。

5. 总结

综上所述，非小细胞肺癌疾病是临床最常见的恶性肿瘤疾病之一，威胁患者的生命健康，其发病率和致死率在逐年增高。临床可采用免疫组化指标TTF-1、CK5/6、Ki-67进行肺癌早期诊断，具有较高的应用价值，可以帮助临床医师及早确诊疾病，为提高患者临床治疗效果和预后质量提供帮助，临床具有较高的应用价值。

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