非小细胞肺癌发生淋巴结转移风险分析及生存预后nomogram预测模型构建

2022-03-27叶佳乐姚萍丽陈凯施雪霏

中国现代医生 2022年4期

叶佳乐姚萍丽陈凯施雪霏

[摘要] 目的非小細胞肺癌特征预测淋巴结转移及死亡风险与列线图模型的构建。方法对2013年1月至2015年1月就诊于湖州市中心医院诊断为非小细胞肺癌患者的临床资料进行回顾性分析。100例患者被纳入研究，根据是否存在淋巴结转移分组，进行单因素和多因素分析。基于生存分析确定独立危险因素并构建nomogram预测模型。结果单因素分析显示，淋巴结转移与患者年龄、肿瘤大小、周边组织侵犯情况、癌胚抗原含量、血管内皮生长因子含量、基质金属蛋白酶-9含量和微血管密度含量相关（P<0.05）。多因素分析显示，肿瘤大小、侵犯主支气管、癌胚抗原、血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶-9和微血管密度含量是非小细胞肺癌发生淋巴结转移的独立影响因素。构建的风险评估列线图模型与校准图具有良好的一致性。血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶-9在预测非小细胞肺癌发生淋巴结转移后死亡中具有一定效能，但微血管密度在非小细胞肺癌发生淋巴结转移后死亡的预测的真实性较低。结论本研究成功构建的非小细胞肺癌患者淋巴结转移风险评估列线图模型可用于NSCLC淋巴结转移风险的预测，血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶-9在预测非小细胞肺癌发生淋巴结转移后死亡中具有积极作用。

[关键词] 非小细胞肺癌;淋巴结转移;生存预后;风险预测模型

[中图分类号] R730.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2022）04-0022-05

[Abstract] Objective To analyze the predictive value of the features of non-small cell lung cancer （NSCLC） on lymph node metastasis and risk of death， and to construct a nomogram model. Methods The clinical data of patients diagnosed with NSCLC attending Huzhou Central Hospital from January 2013 to January 2015 were retrospectively analyzed. A total of 100 patients were included in this study and grouped according to the presence or absence of lymph node metastasis for univariate and multivariate analyses. The independent risk factors were identified and a nomogram prediction model was constructed based on survival analysis. Results Univariate analysis showed that tumor size， lymph node metastasis was associated with patient age， tumor size， peripheral tissue invasion， carcinoembryonic antigen content， vascular endothelial growth factor content， matrix metalloproteinase-9 content， and microvessel density （P<0.05）. Multivariate analysis showed that invasion the main bronchus， carcinoembryonic antigen， vascular endothelial growth factor， matrix metalloproteinase-9， and microvessel density were independent influencing factors for the development of lymph node metastasis in NSCLC. The constructed nomogram model for risk assessment was in good consistency with the calibration chart. Both the vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase-9 showed certain efficiency in predicting death after the development of lymph node metastasis in NSCLC， but microvessel density was less authentic in predicting death after the development of lymph node metastasis in NSCLC. Conclusion The nomogram model for lymph node metastasis risk assessment in patients with NSCLC successfully constructed during this study can be used for the prediction of lymph node metastasis risk in NSCLC， and both the vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase-9 have a positive effect in predicting death after the development of lymph node metastasis in NSCLC.

[Key words] Non-small cell lung cancer; Lymph node metastasis; Survival and prognosis; Risk prediction model

肺癌是目前全世界发病率和死亡率最高、预后最差的恶性肿瘤之一[1]，其中约80%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），NSCLC的复发率与病死率较高，淋巴结转移为NSCLC最常见的转移方式[2]，转移后的NSCLC严重影响着患者的健康和生存质量。因此，探讨NSCLC发生淋巴结转移风险研究十分重要。研究表明，不同因素可影响NSCLC患者的淋巴结转移情况，如何预防NSCLC患者出现淋巴结转移及转移后采取哪些有效的预防措施仍是肿瘤临床工作中的重中之重[3]。本研究通过单因素和多因素分析建立NSCLC发生淋巴结转移风险分析及生存预后列线图模型，并对模型进行准确性评价，为发生淋巴结转移的NSCLC患者的病情防治提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析100例非小细胞肺癌患者的临床资料。在100例非小细胞肺癌患者中，淋巴结转移有37例（37.0%），其中男27例（73.0%），女10例（27.0%）;年龄≥60岁17例（45.9%），<60岁20例（54.1%）;死亡病例10例（27.0%）;肿瘤<4 cm 21例（58.3%），≥4 cm 16例（43.2%）;未累及主要支气管T1 4例（10.8%），累及主要支气管但距离隆突小于2 cm T2 14例（37.8%），累及主要支气管但距离隆突大于2 cm T2 14例（37.8%），侵及临近组织或器官T4 5例（13.5%）;侵犯脏层胸膜8例（21.6%），没有侵犯脏层胸膜29例（78.4%）;鳞状细胞癌（鳞癌）15例（40.5%），腺癌15例（40.5%），大细胞癌7例（20.6%）。本研究已获得医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①诊断为非小细胞型肺癌者;②患者及家属同意参加本研究。排除标准：①非小细胞肺癌的呼吸系统疾病史者;②非小细胞肺癌的肿瘤史者;③未获得知情同意者及其他情况者;④所收集的资料残缺，影响数据真实性者。

1.3 非小细胞型肺癌诊断标准

参考《中国常见恶性肿瘤诊疗规范（第六分册）原发性支气管肺癌》的相关标准[4-6]，结合影像学检查结果和病理分型明确诊断为非小细胞肺癌。

1.4观察指标

收集纳入研究者的资料，包括一般资料，如年龄、性别等，肿瘤特征如肿瘤位置、大小、周边组织侵犯情况和生存预后等，检验指标如肿瘤标志物[癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鳞状细胞相关抗原（squmaous cell carcinoma antigen，SCCA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）]、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）和微血管密度（microvessel density，MVD）等。

1.5统计学方法

应用SPSS 23.0统计学软件对数据进行处理，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，進行t检验，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。100例非小细胞肺癌患者采用Kaplan-Meier生存曲线图分析，应用单因素和多因素分析探讨影响非小细胞肺癌淋巴结转移的危险因素，对单因素分析中差异有统计学意义的纳入多因素分析，应用R软件的rms软件包的线性回归模型绘制非小细胞肺癌淋巴结转移风险预测列线图。应用淋巴结风险模型绘制该模型的ROC曲线及校准图。

2 结果

2.1 淋巴结转移相关危险因素分析

对所有变量进行单因素和多因素分析。见表1～2。单因素分析结果显示，非小细胞肺癌是否发生淋巴结转移与患者年龄、肿瘤大小、周边组织侵犯情况、CEA、VEGF、MMP-9含量和MVD含量相关（P<0.05）。多因素分析结果显示，在差异有统计学意义的单因素中，肿瘤大小、侵犯主支气管、CEA、VEGF、MMP-9含量和MVD含量是非小细胞肺癌发生淋巴结转移的独立影响因素。

2.2非小细胞肺癌淋巴结转移组生存曲线

参考左倩倩等[7]生存预后分析方法，100例非小细胞肺癌患者的1、3、5年生存率分别为86.18%（95%CI：84.82%～88.23%）、76.69%（95%CI：74.13%～78.05%）、60.86%（95%CI：56.20%～64.52%），生存曲线见图1。

2.3 淋巴结转移风险列线图模型构建

根据列线图分析建立的淋巴结转移风险评估模型总分为440分。见图2。本研究依据肿瘤大小、侵犯主支气管、癌胚抗原、血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶-9和微血管密度含量6项危险因素建立了非小细胞肺癌患者淋巴结转移风险评估列线图模型，观测其发生淋巴结转移的风险。结果显示，VEGF是最危险的因素9（分值最高）。随着肿瘤不断侵袭主支气管等肺周边组织，其淋巴结转移的风险就越大，分值就越高。肿瘤大小方面，肿瘤越大，其淋巴结转移风险越大。另外，作为重要肿瘤标志物的CEA含量越高，非小细胞肺癌发生淋巴结转移的风险越高。VEGF、MMP-9和MVD含量越高的患者，其肺癌发生淋巴结转移的可能性越大。为了验证此模型，建立了受试者工作曲线ROC来评估此模型，其敏感度为0.73，特异度为0.69，AUC为0.785（95%CI：0.56～0.82）。基于构建的非小细胞肺癌患者淋巴结转移风险评估列线图模型，通过与非小细胞肺癌患者发生淋巴结转移的实际概率相比较见图3，校准图结果显示，本研究构建的风险评估列线图模型淋巴结转移的预测概率与淋巴结转移的实际概率较为一致。

2.4 VEGF、MMP-9和MVD预测非小细胞肺癌淋巴结转移后死亡的ROC曲线

基于非小细胞肺癌患者发生淋巴结转移后生存预后情况，且VEGF、MMP-9和MVD是影响非小细胞肺癌淋巴结转移的重要因素，为探讨VEGF、MMP-9和MVD在预测非小细胞肺癌淋巴结转移后的作用，本研究绘制了VEGF、MMP-9和MVD预测非小细胞肺癌淋巴结转移后死亡的ROC曲线。见图4～6。结果显示，VEGF和MMP-9的ROC曲线AUC分别为0.620（95%CI：0.58～0.73）和0.573（95%CI：0.55～0.59），而MVD的ROC曲线AUC为0.5，说明VEGF和MMP-9对预测非小细胞肺癌淋巴结转移后的死亡有一定参考依据，而基于MVD建立非小细胞肺癌淋巴结转移后的死亡预测模型的真实性最低，并不具有实际临床意义。

3讨论

肺癌是全球上最常见的恶性肿瘤之一，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位[8]，其中，非小细胞肺癌是重要的肺癌病理类型[9]。淋巴结遍布全身，肺内外均有淋巴结的存在，淋巴结是肿瘤最“青睐”的转移途径。淋巴结转移是非小细胞肺癌转移的重要途径，同时也是影响患者生存预后的重要因素之一[10-12]。研究表明，影响非小细胞肺癌淋巴结转移比较复杂[13]，本研究结果表示，肿瘤大小、侵犯主支气管、癌胚抗原、血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶-9和微血管密度含量是非小细胞肺癌发生淋巴结转移的影响因素。

肿瘤特征是肿瘤发生进展所表现出来的特点，因人而异，具有个性化特征，与肿瘤诱发因素、遗传、环境和生活习惯等息息相关。在描述肿瘤特征中，肿瘤大小是最为重要的。肿瘤学研究表明，不同種类的肿瘤在不同个体的肿瘤大小是存在一个阈值的，一旦肿瘤生长超过这个阈值，患者病情将明显进展，对于肿瘤进展特征最明显的就是淋巴结转移[14]。另外，也有研究表明，肿瘤的浸润能力也与淋巴结转移密切相关[15]。本研究结果表明，肿瘤大小和侵犯情况是影响非小细胞肺癌发生淋巴结转移的危险因素。

肿瘤标志物是辅助诊断肿瘤的重要生物学标记，虽然其特异度并不高，但某些肿瘤标志物的异常提示肿瘤可能已经出现或正在出现淋巴结转移。研究表明，癌胚抗原是非小细胞肺癌的重要肿瘤标志物[16]。本研究检测了癌胚抗原、鳞状细胞相关抗原和神经元特异性烯醇化酶三种肿瘤标志物。结果显示，癌胚抗原是非小细胞肺癌发生淋巴结转移的重要因素，这与王娟等[17]研究结果是一致的，虽然癌胚抗原在多种恶性肿瘤中的含量都会显著增高，但非小细胞肺癌癌胚抗原含量的增高会增加发生淋巴结转移的风险。

本研究结果表明，血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶-9和微血管密度含量是非小细胞肺癌发生淋巴结转移的危险因素。这与许柯青等[18-20]研究结果是一致的。另外，本研究用血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶-9和微血管密度绘制预测非小细胞肺癌发生淋巴结转移后生存预后ROC曲线图，提示血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶-9在预测非小细胞肺癌发生淋巴结转移后生存预后中具有积极作用，可为临床诊治非小细胞肺癌、改善淋巴结转移后非小细胞肺癌患者预后提供参考依据。

综上所述，肿瘤大小、侵犯主支气管、癌胚抗原、血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶-9和微血管密度含量是非小细胞肺癌发生淋巴结转移的危险因素。本研究成功构建的非小细胞肺癌患者淋巴结转移风险评估列线图模型可用于NSCLC淋巴结转移风险的预测，血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶-9在预测非小细胞肺癌发生淋巴结转移后死亡中具有积极作用。

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