识别和降低研究用新药在首次人体和早期临床试验中风险的策略指导原则（一）

欧洲药品管理局人用医药产品委员会（2017 年7 月更新）

（吴宇佳 译 陈菡菁 校 李雪宁 审校）

这是本指导原则的首个修订版，本次修订在原有的欧盟指导原则上，扩展了关于综合方案（integrated protocols）的首次人体（first-in-human， FⅠH）和早期临床试验（clinical trials， CT）。

本次修订旨在进一步帮助相关人员从非临床研发到早期临床研发的过渡，以及影响新研究药物（investigational medicinal products， ⅠMPs）风险因素的识别。本指导原则包括了有关质量方面、非临床和临床试验的策略、研究设计以及FⅠH/早期CT 执行方面的考虑。同时，本原则给出了降低和管理风险的策略，包括人体所用起始剂量的计算原则、随后的剂量递增、最大剂量选择标准以及包括多个部分试验的进行。

1 背景介绍

FⅠH 试验的目的是评价ⅠMP 首次在人体内的药理学、耐受性和安全性，并比较在非临床试验中观察到的效应如何转化到人体。传统的FⅠH 临床试验大多是从单剂量递增给药（single ascending dose， SAD）的设计开始，随后是多剂量递增给药（multiple ascending dose， MAD）。自从初始版本的本指导原则在2007 年颁布，将FⅠH 给药前的非临床研究、药代动力学（pharmacokinetic， PK）、药效动力学（pharmacodynamic， PD）数据与试验产生的人体安全性数据结合分析的方法已逐渐发展。因此，越来越多的操作是使用结合了许多不同研究部分（例如SAD，MAD 和食物影响）的综合方案来执行FⅠH 和早期CT。

受试者（无论是患者还是健康受试者）的安全和利益应始终被优先考虑，尤其应特别考虑风险的特征并制定适当的策略以最大程度地降低风险。本指导原则旨在尽可能地解决在临床项目中设计一系列研究时可能须要考虑的重要问题。由于各个ⅠMP 的药理特性和预期用途差异很大，因此本指导原则的某些部分可能对某种药物很重要，但对其他药物而言并不适用。

在制定合适的ⅠMP 开发计划时，应综合考虑多个来源中汇集的安全性信息并反复审阅。药物研发策略和用于收集与临床试验安全性相关的信息的试验方法应始终基于科学，并且决策应基于对可用数据整体的严格的解释。

在FⅠH/早期CT 的试验中，试验期间生成的数据应用于指导后续给药决策的进行。而对于运用综合方案的情况，试验过程中产生的数据也应被用于决定后续研究部分（如MAD 或食物影响）是否能够启动，或者分别为研究药物在即将或正在进行的其他试验部分中给药剂量的选择提供依据。

本指导原则中每当提到剂量时，都应始终考虑该剂量下的预期暴露量（参考第7.2、7.3 和7.4 部分）。

2 适用范围

本指导原则涵盖了FⅠH/早期CT，其中包括了那些首次在人体中探索安全性、耐受性、PK和PD的CT。同时，也包含了为收集如食物或者药物的相互作用、不同年龄组或不同性别间的差异、不同制剂的相对生物利用度等特定数据的CT。这些试验往往在健康受试者中进行，但也可以在患者中进行。

本指导原则适用于所有新的化学药物和生物制剂，但不适用于先进疗法药品（advanced therapy medicinal products，ATMPs）（符合1394/2007 号指令中第2（1）条的规定，或者根据2001/20/EC 号指令第2（d）条进行使用）。不过，部分原则须要具体情况具体讨论。

3 法律法规基础

本指南适用于根据第2001/20/EC 号指令提交的相关临床试验申请（clinical trial applications， CTA）（该指令已被欧盟第536/2014 号法规废除）。本指南应与2001/83/EC 号指令，以及当前和未来的欧盟和国际人用药品注册技术协调会（the international council for harmonisation of technical requirements for pharmaceuticals for human use，ⅠCH）发布的指南和法规中所有其他相关内容一起阅读，特别是：

1）欧盟药品法规集锦（EudraLex）第4 卷《药品生产质量管理规范指南》，尤指其附件13：研究性医药产品的生产。

2）《生物技术研究产品病毒安全性评价技术指南》（EMEA/CHMP/BWP/398498/2005-corr.）。

3）《临床试验用生物药品的质量文件要求指南》（EMA/CHMP/BWP/534898/2008）。

4）《临床试验中研究用药品的化学和药学质量文件要求相关指南》（EMA/CHMP/QWP/834816/2015）。

5）ⅠCH 指导原则M3（R2）：《支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则》及问答文件。

6）ⅠCH 指导原则M7（R2）：《评估和控制药物中的DNA 活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险》。

7）ⅠCH 指导原则S3A：《毒代动力学指导原则说明：毒性研究中的全身暴露量评价》及问答文件。

8）ⅠCH 指导原则S3B：《药代动力学：重复给药的组织分布研究指导原则》。

9）ⅠCH 指导原则S6（R1）：《生物制品的临床前安全性评价指南》。

10）ⅠCH 指导原则S7A：《人用药物的安全性药理研究》。

11）ⅠCH 指导原则S7B：《人用药品延迟心室复极化（QT 间期延长）潜在作用的非临床评价指导原则》。

12）ⅠCH 指导原则S9：《抗肿瘤药物非临床评价》及问答文件。

13）欧盟关于保护用于科学目的动物的第2010/63号指令。

14）关于欧盟第2004/9/EC 和2004/10/EC 号指令针对药物非临床研究质量管理规范（good laboratory practice， GLP）的问答文件。

15）欧盟药品法规集锦第10 卷《临床试验指南》。

16）《针对先进疗法在药物临床试验质量管理规范中的详细指南》[ENTR/F/2/SF/dn D（2009）35810]。

17）ⅠCH 指导原则E6（R2）：《药物临床试验质量管理规范》。

18）ⅠCH 指导原则E11：《用于儿科人群的医学产品的药物临床研究》。

19）ⅠCH 指导原则E14：《非抗心律失常药物致QT/QTc 间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》及问答文件。

20）《人用抗肿瘤药评价指南》（CPMP/EWP/205/95 Rev.4）。

21）《 新疫苗临床评价指南》（EMEA/CHMP/VWP/164653/05）。

4 一般考虑

人用药品的早期临床开发在新型候选药物的可能收益和风险方面都有内在的不确定性因素。这些不确定性可能来源于对ⅠMP 的作用方式、是否存在生物标志物、靶标的性质、可用动物模型的相关性和/或非临床安全性研究等问题的认知缺乏。此外，风险则可能来自于待研究人群的特征，例如无论研究人群是健康受试者还是患者，都会涉及到因潜在遗传和表达多态性的差异而对PK 和PD 的影响（即可能会影响PK 的靶点、酶或器官的功能）。

为了逐步降低这种不确定性，可以通过设计一系列临床研究来获取相关的知识。申办方和研究者应针对每一项临床试验，预先了解到潜在的风险，并制定降低风险的策略。

基于不确定性的等级，这些策略可能包括如下方面：

1）确保ⅠMP 的质量（第5 部分）。

2）进行额外的非临床试验来获取与风险评估相关的数据，包括在动物模型上的数据、人源化动物模型等（第6 部分）。

3）采用科学的方法确定剂量爬坡试验和获取最大暴露量试验的起始剂量（第7 部分）。

4）在设计和实施FⅠH/早期CT 时采用合适的方法降低风险（第8 部分）。

申办方有责任说明ⅠMP 不确定性的程度，并描述如何在FⅠH/早期CT 的设计和实施过程中处理与此相关的风险。

对于所有FⅠH/早期CT，申办方还应在CTA 中适当详细说明如何解决已识别和潜在风险的具体策略。值得注意的是，FⅠH/早期CT 中的风险不仅来自于ⅠMP，还来自于例如对照药、介入性的手术操作等，而这些在任何风险评估中都应当被考虑进去。

支持CTA 的文件质量应当具有恰当的格式和充分的科学性，以提供适当的信息，从而能够对是否妥善地将风险最小化进行有意义的评估。

5 质量方面

确保合适的候选药制剂是减少人用药时不确定性的重要条件。所有ⅠMP 的理化特征要求都是相同的，而复合物或生物制品可能需要更多的理化特征。须解决的具体领域包括强度和效价的确定、所用材料的质量和极低剂量的可信度，具体如下。

5.1 强度和效价的确定

为了确定安全的起始剂量，用于确定产品强度和/或效价的方法必须是与预期的作用机理相关、可靠且合格的方法。由于主要的临床决定是基于前期非临床试验数据的，因此，通过在研发的早期阶段使用具有代表性的标准参照药物适当地测量生物活性，从而减少不确定性是很重要的。

5.2 所用材料的质量

由于研发过程中可能会出现研究药物成分和工艺的变化，因此在关键性非临床研究中使用的药物应代表FⅠH/早期CT 给药所使用的药物。应对于不同制剂可能导致的在人体和非临床研究中暴露量的差异进行充分考虑。即使在研发的初期，也必须保证足够的质量水平。申办方应该保证如下质量相关的试验已经进行，包括：异质性、降解特征、与产品和工艺有关的杂质等。此外，还应特别考虑方法的适用性和合格性，以便充分判断活性物质和药品的特性。

5.3 极低剂量的可信度

申请人要证明预期的制剂能够支持预期的剂量。在药品须要稀释以制备非常小的剂量，或是以极低浓度提供的情况下，可能会因为产品吸附到容器或输液系统的内壁上，从而存在精密度降低的风险。药物的相容性问题也应妥善处理，例如主要包装材料和给药系统的吸附损失。

6 非临床方面

新ⅠMP 的研发和评价是一个包括了动物和人体有效性、安全性试验的循序渐进的过程。非临床的PK、PD和毒理学数据以及这些数据到人体的转化都是FⅠH/早期CT 计划和执行的重要基础。

应当遵循ⅠCH 指导原则M3（R2）《支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则》中的建议。包含所有相关非临床数据概述的列表摘要对于新药的评估很有帮助，应作为研究者手册（investigator’s brochure，ⅠB）的附录。

申办方应当确认所有支持CT 应用的关键性非临床安全性研究均遵循GLP。影响CT 设计的所有其他研究均应具有高质量和可靠性。

根据关于动物使用的“3R 原则”（欧盟第2010/63号指令），应尽可能使用满足科学的方法或检测策略，尽量不使用活体动物进行实验。只要具有科学的意义并经过充分的验证，就应鼓励使用体外研究，包括使用人源化材料进行研究。这些体外模型的相关性和局限性应在支持文件中讨论。

6.1 动物模型相关性

所选动物模型的相关性应在CT 申请过程中加以论证。动物模型与人的相关性证明可以包括以下方面的比较：

1）靶点的表达、分布和主要结构。但是高度同源性并不一定意味着就有可类比的效应。

2）PD。

3）代谢等其他PK 相关内容。

4）靶和脱靶结合的亲和力以及受体/配体的占有率和动力学。

对于小分子，应符合ⅠCH 指导原则M3（R2），即至少有一种用于毒理学实验的物种（啮齿动物或非啮齿动物）和预期的患者群体中的靶点和目标分子与靶点间相对效应都应是“药理学”相关的。同时选择物种时也要基于在体外代谢特征上与人类的相似性。

对于生物技术产品，应符合ⅠCH 指导原则S6（R1），即非相关种属的研究可能会引起误解，因此不建议进行相关研究。在没有相关种属的情况下，应考虑使用同源蛋白或表达人靶点的相关转基因或人源化动物。

被认为与人类疾病相似的疾病动物模型可以提供对药理作用和PK（例如与疾病有关靶点的表达）以及患者用药剂量和安全性（例如评估疾病进展的不良促癌作用）的进一步了解。因此，在某些情况下，在疾病动物模型中进行的研究可用作正常动物毒性研究的可接受替代方案。但须提供使用这些疾病动物模型以支持安全性的科学依据。

与人类相比，动物对ⅠMP 的生物学反应可能存在质和量的差异，例如：

1）候选药与分子靶点的亲和力差异。

2）分子靶点组织分布的生理差异。

3）靶点结合、细胞调节机制、代谢途径或对初始生理学变化的代偿性反应所导致的细胞学差异。

因此，使用人类细胞体外系统或人源的材料可以提供有关这些物种间转化差异的相关信息，并增进对动物模型相关性的理解。

药品的高度人类特异性使得对人的非临床风险评估更加困难。尽管这并不意味着在FⅠH/早期CT 中风险总是会增加的，但仍须进行深入的风险评估。在使用这些产品进行CT 的设计时，应采取更为谨慎的方法。

6.2 靶点的性质

除作用方式外，靶点本身的性质也会影响人类首次用药的潜在风险。在考查ⅠMP 的不确定性程度时，应考虑实验和/或文献数据。具体包括：

1）对人类靶点的生物学功能和潜在“顺流效应”影响的了解程度。应涵盖结构和调控，组织分布和表达水平，疾病特异性以及物种差异。

2）描述动物物种和人类靶点间潜在的多态性、同源性和保守性，以及这些方面对ⅠMP 预期效果的影响。

3）潜在靶点（脱靶）与预期靶点间在结构和功能上的相关性。

6.3 PD

PD 的主要研究应针对预期治疗用途的作用方式，并提供有关ⅠMP 与预期靶点以及其他相关靶点之间相互作用的信息。

主要的和次要的PD 实验应在体外使用动物和人源材料进行，并在体内使用相关动物模型进行实验。这些研究可能包括靶点相互作用，且最好是与功能性应答相关，例如：靶点受体的结合和占领、酶的抑制、与靶点相互作用导致的细胞反应、作用的持续时间、（不可逆性）可逆性、剂量效应关系和生理转换。

在确定与作用方式或作用方式相关的不确定性程度时，要考虑的方面可能包括：

1）由于化合物的药理作用或特性，产生的与主要靶点不可逆或持久结合的作用方式。

2）由于化合物的PK 特性而产生的持久作用。

3）人体既往使用过的具有相同、相似或相关作用方式的化合物。

4）重复给药后的PD 数据，尤其是在考虑多剂量递增方案时。

5）来自动物模型（例如基因敲除、转基因或人源化动物）的证据表明可能存在严重的药理相关毒性。

应严格评估和记录ⅠMP 的选择性和特异性以及次要药效学（定义为ⅠMP 对除目标治疗靶点以外的其他作用）。在实验中观测得到的剂量效应关系的类型和陡度，例如在一定的剂量范围内是线性的还是非线性的，具有特别重要的意义。

考虑到临床使用时多剂量给药的应用，PK/PD 建模方法可提示临床的给药剂量水平和给药方案。

6.4 PK 和毒代动力学（toxicokinetic， TK）

按照ⅠCH 指导原则S3、S6（R1）、M3（R2）和相关问答文件的规定，应当获取所有进行非临床安全性研究的所物种的PK 和TK 数据。在开始FⅠH/早期CT 之前，这些数据应充分支持对体内PD 模型和安全性/毒理学研究数据的解释。申办方应提供用于表征非临床PK 和TK分析方法的摘要，包括其准确度、精密度和定量限。

应当确定在相关的动物模型中，药效学活性剂量下的全身性暴露量，尤其是当怀疑PD 效应可能引起潜在的安全隐患时。另外，可能的多态性因素，例如代谢酶多态性也应被列入考虑范围中。

6.5 安全药理学

在ⅠCH 指导原则S7A、S7B、S6（R1）、S9、M3（R2）和相关问答文件中列出的一系列重要的数据都应在进行人体首次给药前获取。

在一些值得关注的问题上，应逐例进行额外的研究，以探索这些问题对所获取的数据和其他器官系统的影响。

6.6 毒理学

在设计毒理学研究项目时，应考虑到ⅠMP 的特性以及相关的ⅠCH 指导原则S6（R1）、S9、M3（R2）及其问答文件。

毒性可能是来源于药理作用的放大。在确定人类的安全起始剂量和暴露量时，不应忽略这些毒性的影响，并且应确定观测到这些毒性时的剂量和暴露量，用以确定人体研究中剂量递增的范围。主要和次要的PD 数据可以支持有关体内毒性的机理假说，并有助于解释这些与人体相关性的发现。

应评估非临床研究中确定的靶器官是否须要在CT中进行特殊的监测。在CT 中设置剂量和制定降低风险策略时，严重的毒性会促使研究者采取更为谨慎的方法。当观察到严重的毒性或死亡时，如果无法在进行的研究中阐明死亡原因或毒性的作用机制，如果这些信息还与临床试验设计或安全监测方案相关，则可能须要进行后续研究以确定死亡原因或毒性的作用机制。这通常是由观察到的严重毒性反应或死亡引起的。如果毒性或死亡发生在远远超出临床应用范围的暴露量时，则可能不需要死亡原因或作用机理的研究。一些严重的毒性很难类比到人类身上，例如单克隆抗体的物种特异性免疫反应，此类毒性在适当的数据和/或解释支持下可分类为临床不相关的毒性。