注射用尤瑞克林致急性脑梗死患者过敏性休克1例分析

尹 航，李 锐，张尔驰，曲若宁*

(吉林大学中日联谊医院 1.药学部；2.康复医学科，吉林 长春130033)

尤瑞克林是治疗急性期脑梗死的常用药物，能够选择性的扩张梗死区域的小动脉，重建侧支循环，减轻脑梗死危害。近期本院有患者使用该药物出现过敏性休克，经抢救后病情缓解，现总结如下。

1 临床资料

患者闵某，男，45岁，因左侧肢体乏力8 h以“脑梗死”收入神经内科。患者缘于8 h前无明显诱因自觉左侧肢体乏力，表现为行走无力，轻度踩棉感，无头晕头痛、无视物模糊及双影、无言语不清及饮食呛咳等症状。否认高血压病、2型糖尿病等内科病史。有头孢类药物、磺胺类药物过敏史。入院时查体：T 36.5℃，P 76次·min-1，R 16次·min-1，BP 150/99 mm Hg。神智清楚，高级脑功能未见异常。左侧鼻唇沟略变浅，伸舌基本居中，构音清楚。左上、下肢肌力4级，双侧腱反射对称引出，病理征未引出。入院后诊断为“脑梗死(小动脉闭塞型)、高血压病2级(极高危)”，予以改善循环、营养神经、抗血小板聚集、抗动脉硬化等药物治疗。具体用药如下：疏血通注射液(10 ml+0.9%氯化钠注射液250 ml，qd，ivgtt)；注射用多种维生素(12)(5 ml+0.9%氯化钠注射液250 ml，qd，ivgtt)；阿司匹林肠溶片(100 mg，qd，po)；氢氯吡格雷片(75 mg，qd，po)；阿托伐他汀钙片(20 mg，qd，po)。患者使用上述药物自觉症状改善不明显，次日14:20加用注射用尤瑞克林(0.15PNA+0.9%氯化钠注射液100 ml，qd，ivgtt)(广东天普生化医药股份有限公司，批号：312011071)，静点50 min；丁苯酞软胶囊(0.2 g，tid，po)。静脉滴注尤瑞克林2 min后患者自觉周身不适并出现全身红色丘疹，考虑为“过敏反应”，停止静脉滴注后无好转，并迅速出现呼吸困难、意识不清、口唇青白、大汗，考虑为“过敏性休克”，紧急转入神经内科ICU。期间患者自主呼吸消失、周身青紫、四肢皮温低、指尖血氧饱和度及血压无法测出，仅能轻度触及颈内动脉搏动。14:25予以气管插管、呼吸机辅助呼吸，并予以肾上腺素注射液(1 mg，st，im)；地塞米松注射液(5 mg，st，iv)。患者R 16次·min-1，BP无法测出。于14:31继续依次予以肾上腺素注射液(1 mg，st，im)；葡萄糖酸钙注射液(10 ml+5%葡萄糖注射液10 ml，st，iv)；去甲肾上腺素注射液(4 mg+0.9%氯化钠注射液100 ml，st，ivgtt)；多巴胺注射液(20 mg，st，iv)；间羟胺注射液(20 mg，st，iv)。14:42患者P 152次·min-1，R 24次·min-1，指尖血氧73%，BP 94/75 mm Hg。继续予以升压、补液药物治疗，15:30患者意识恢复，皮疹减轻，自主呼吸仍弱，呼吸机辅助呼吸，余生命体征趋于平稳。继续使用除尤瑞克林外的其他药物治疗4天，病情基本恢复至入院前水平。

2 讨论

2.1 关联性评价

近年来有报道显示尤瑞克林能够导致过敏性休克[1]。本例患者在使用尤瑞克林后2 min出现全身丘疹、呼吸困难、血压降低等症状，时间上有相关性。在使用地塞米松、葡萄糖酸钙及升压药物后患者症状逐渐减轻。为保证患者安全，未再使用尤瑞克林，继续使用症状发作前的其他药物治疗，未出现不良反应。患者尽管有头孢类、磺胺类药物过敏史，但并非过敏体质，且静脉输注尤瑞克林速度缓慢，输注液体温度适宜，可排除药物之外的原因引起过敏性休克。综上，根据诺氏药物不良反应评估量表[2]，关联性评价为6分，为“很可能有关”。

2.2 使用尤瑞克林后血压下降原因

尤瑞克林降低血压的原因可能是尿激肽原酶使激肽原释放具有舒张血管效应的激肽，导致血管扩张，进而引起血压降低。有研究表明尤瑞克林占比第二名的不良反应为面部潮红、球结膜充血，约占所有不良反应例数的23%[3]，该不良反应说明尤瑞克林除了能够扩张缺血半暗带的微动脉外，对其他组织的小动脉也存在不同程度的扩张作用，这为该药物导致血压降低提供了佐证。血压下降是目前该药物占比第一名的不良反应，约占所有不良反应例数的36%[3]，血压下降多数发生于用药15-30 min内，大部分患者适当减慢滴速即可，无需停药[4]，小部分患者对于尤瑞克林敏感，可能出现血压急剧下降，或伴有意识障碍，需立即停止尤瑞克林并使用升压药物。此外尤瑞克林与ACEI类降压药物有协同降压的能力，导致使用ACEI类药物的患者血压急剧下降。本病例中，患者输注速度慢(医嘱备注为50 min，远超说明书要求的30 min)，无高血压病史及ACEI类药物使用史，血压骤降发生过快(用药后2 min出现，按照其滴速，药量无法达到大幅降血压的血药浓度)，故基本排除该药物常规机理导致血压下降的可能。患者使用该药物后出现周身红疹，继而呼吸困难、意识不清、血压血氧严重下降，符合过敏性休克临床表现，故血压骤降主要考虑为过敏性休克导致。

2.3 过敏性休克对于急性脑梗死患者的危害

约有2/3急性期脑梗死患者伴有血压升高症状，目前具体机理不详，与卒中后应激反应、疼痛、躁动、紧张等因素有关。其中应激反应主要为脑梗死区域血管闭塞、颅内压升高，需要较高的灌注压维持侧支循环血流供应，进而产生机制复杂的升压过程。脑梗死急性期患者是否需要降压治疗一直存有争议，但临床观察急性期降低患者血压往往神经功能缺损加重，其机制可能是血压降低后缺血半暗带血流进一步减少[5]。过敏性休克如不及时救治，往往能够导致生命危险，经过及时的治疗，发病过程中仍可发生严重的血压下降，加重脑缺血表现，使神经功能损伤加重。本例患者为轻症患者，入院时神智清楚，肢体活动能力较好，NIHSS评分1分，MRS评分1分。辅助检查头部MRI显示病灶面积小(如图1所示)，头部MRA显示脑血管状态尚可(如图2所示)，属于小动脉闭塞型脑梗死，及时治疗往往预后较好。但患者使用尤瑞克林后出现过敏性休克，意识恢复后四肢肌力为3级(病例描述为可抬离床面)，NIHSS评分2分，MRS评分2分，继续治疗5天方才恢复到入院前水平。

图1 头部MRI显示病灶面积小 图2 头部MRA显示脑血管状态

2.4 从急性缺血性脑卒中指南出发研究用药策略

《中国急性缺血性脑卒中诊疗指南2018》中对脑卒中后低血压归结为循环系统疾病等原因，未提及药物导致低血压的可能[6]。目前越来越多文献表明，治疗急性脑梗死药物治疗过程中可能出现过敏性休克，进而导致患者脑梗死加重[7]或出现生命危险，所以应针对此种情况尽快改进用药策略并进行突发情况预案。目前我国治疗急性缺血性脑卒中能够在时间窗内完成血管介入内治疗的患者数仍较少，大多数神经科仍采用药物溶栓、抗血小板、抗凝、降纤、改善侧支循环等药物治疗[6]。其中指南中推荐的静脉溶栓药物阿替普酶[8]、尿激酶[9]均可能导致过敏性休克。指南推荐的改善侧支循环药物尤瑞克林能够导致过敏性休克，而另一推荐药物丁苯酞则未见导致过敏性休克的报道，其不良反应多为“四肢乏力、转氨酶升高、心率减慢”等[10-11]，症状较轻微。故即使严格按照指南推荐的药物进行治疗仍可能存在出现过敏性休克进而导致疾病加重的可能。从既往文献报道来看，丁苯酞的药物安全性可能高于尤瑞克林[12]，如患者症状较轻，可考虑只选用丁苯酞作为改善侧支循环药物。但有研究报道丁苯酞联合尤瑞克林治疗急性缺血性脑卒中疗效优于单独使用丁苯酞[13]，该研究提示尽管尤瑞克林和丁苯酞都属于改善侧支循环药物，但药理作用不同，可能在不同的疾病状态下各有优势。所以对于较重的患者可以考虑两药联用，但需充分考虑过敏性休克发生可能，在输注尤瑞克林过程中注意观察患者状态变化，必要时予以血压监测，如出现血压严重下降，尽快明确是否由药物降压反应或过敏性休克导致，及时予以升压和(或)抗过敏治疗以及其他对症支持治疗。