抗信号识别颗粒抗体阳性坏死性肌病治疗进展

普布卓玛 黎艳红 赵毅

1 西藏自治区人民医院保健特需部 西藏拉萨 850000

2 四川大学华西医院 四川成都 610041

抗信号识别颗粒（SRP）抗体肌病(myopathy associated with anti-signal recognition peptide antibodies)，是免疫介导坏死性肌病（immune mediated necrotizing myopathy，IMNM）的一种亚型，肌肉受累更为严重，表现为快速进展的近端肌无力、颈部无力、吞咽困难、呼吸功能不全、肌肉萎缩。发病年龄常为32～70 岁，也可在青少年中发病[1]，临床表现类似于肌营养不良症状[2]。该疾病除累及肌肉外，还可出现重要脏器损伤，如心脏、肺脏。血清学检测提示：血清CK水平很高 (可达3000～25 000 IU/l)，SRP 抗体阳性；肌电图显示肌源性损害；MRI 以肌肉水肿伴脂肪浸润为主；肌肉病理提示肌纤维坏死、萎缩和再生，可见巨噬细胞但少见炎性细胞浸润。有研究提示抗SRP 抗体肌病患者对免疫抑制剂治疗反应差,死亡率较高。本文将通过对近年来抗SRP 抗体肌病的治疗进展进行综述，为临床工作提供参考。

1 治疗进展

1.1 糖皮质激素

糖皮质激素过去是炎性肌病治疗的首选药物，其可通过结合免疫细胞糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor,GR）介导抗炎及免疫抑制的作用。但2016 年两项研究表明[3，4]，抗SRP 阳性的IMNM 不太可能通过皮质类固醇单药控制。2019 年Lim,J 等一项回顾性研究指出IMNM 患者分析指出经泼尼松单一疗法不足以控制大多数患者。由于GR 其副作用，如血压、血糖升高，高脂血症，向心性肥胖，消化性溃疡及骨质疏松等，糖皮质激素在IMNM 治疗中不被推荐为首选。

1.2 免疫抑制剂

免疫抑制剂药物包括甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、硫唑嘌呤（azathioprine，AZA)、环孢素(cyclosporin，Cs)、环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)、霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMT）等。通常起效较慢，完全起效需3-6 个月。硫唑嘌呤、甲氨蝶呤通过干扰T、B 淋巴细胞的增殖而产生免疫抑制作用，硫唑嘌呤起效较甲氨蝶呤慢。环磷酰胺能迅速清除淋巴细胞，环磷酰胺多被建议用于伴发间质性肺炎的多发性肌炎治疗，主要副作用包括血细胞减少、出血性膀胱炎、早期卵巢功能衰退、不孕、严重感染和胃肠道反应，给药方案一般为每月1 次经静脉滴注 0.8～1 g/m2、连用 6 个月。2016 年ENMC 国际研讨会提出[5]：共识指出IMNM 应在最初发病的1 个月内同时应用皮质类固醇和免疫抑制剂治疗；如果预计皮质类固醇激素的疗程延长，或者不能将治疗剂量降至每天10mg 以下，或者伴随其他疾病，例如间质性肺病，骨质疏松症或糖尿病，则建议添加第二种药物。硫唑嘌呤是首选药物，剂量为3 mg/ kg。甲氨蝶呤也可以每周20～25 mg 口服或皮下使用。硫唑嘌呤和甲氨蝶呤都需要监测肝功能和血常规，在某些情况下可能需要补充叶酸/亚叶酸。甲氨喋呤可能损害肺功能，一般不用于伴间质性肺炎患者。如果担心肝功能不全，则霉酚酸酯可以2～3g/d，分两次服用。

1.3 免疫球蛋白

重症患者可能需要3 种药物的治疗方案，而第3 种药物推荐静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）。免疫球蛋白作用机制是通过直接抑制未成熟T 细胞的增殖与活化，参与免疫细胞的凋亡，中和 IL-1、IL-6、IL-8 等细胞因子和炎症介质。IVIG 治疗成本高，可能出现严重的不良反应，包括过敏反应、血栓栓塞事件、与输血有关的肺损伤等。

1.4 血浆置换（plasmapheresis，PE）：

对于卧床的IMNM 患者，血浆置换也可以视为一种治疗方法[6]，在需要重症监护的患者以及难治性患者中，可以考虑血浆置换[7，8]。血浆置换（PE）是一种血液净化技术，通过将患者血液抽出体外，经离心法或膜分离法分离血浆及细胞成分，弃去血浆中的致病成分，然后将血浆其他成分、细胞成分以及所需补充的白蛋白及平衡液等输回体内，以清除体内致病物质，如免疫复合物抗原和抗体淋巴细胞释放的炎症因子和其他有害因子；此外，PE 还有调节免疫系统功能，恢复细胞免疫功能和网状内皮细胞的吞噬作用的功能。

1.5 生物制剂

目前尚无大型临床试验来确定抗SRP 抗体肌病的最佳治疗策略。利妥昔单抗(rituximab，RTX)作为治疗IMNM的三线药物。RTX是CD20人鼠嵌合性单克隆抗体，可与CD20+B 细胞结合，通过介导补体依赖性细胞毒作用(CDC)、抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)、抑制细胞繁殖和直接诱导B 细胞凋亡等作用，靶向杀伤B 淋巴细胞，治疗B 淋巴细胞介导的免疫性疾病[9]。

1.6 其他

1.6.1 zilucoplan

一种大环肽类补体C5 新型抑制剂，在激活经典、替代或凝集素途径时，变构抑制其裂解为C5a 和C5b，从而抑制补体途径的激活。文献报道[10]在ClinicalTrials.gov 上进行了一项针对IMNM 的正在进行的试验，期待该药通过抑制补体激活，可以诱导肌病缓解。

1.6.2 物理疗法

近期Allenbach 等提出：物理疗法可以使所有IMNM患者受益，通过理疗可帮助患者恢复肌肉力量，在预防肌肉损伤方面有重要意义，对于疾病活动没有负面影响，并能改善功能结局。

2 预后因素

2.1 多种因素

多种因素可综合影响抗SRP 抗体肌病的预后。IMNM 患者的不良结局可能与骨骼肌MRI 证实的肌肉损伤程度有关，其严重程度取决于从发病到开始治疗的时间以及疾病的持续时间。治疗延迟、吞咽困难伴吸入性肺炎、心肌受累等也是预后的重要影响因素[11]。心脏受累虽然是一项少见的肌肉外受累，但由于有时心脏表现很严重，而受到极大关注。

2.2 发病年龄

发病年龄也是一项影响预后结局的重要因素。对比发病年龄超过60 岁的老年患者，小于50 岁的更年轻患者发病时肌无力更严重，且这些患者中只有一半比例能在治疗4 年后恢复正常的肌肉力量。

3 治疗共识

2016 年ENMC 国际研讨会上提出针对抗SRP 抗体肌病的治疗共识：初始治疗：非严重病例者，酌情予静脉糖皮质激素 0.5～1g/d，3～5d 或者口服激素1mg/kg/d；严重者，静脉糖皮质激素 0.5～1g/d，3～5d，随后减至口服激素1mg/kg/d。根据严重程度及治疗反应，与此同时或者治疗1 月内，开始第二或第三线治疗：甲氨蝶呤的添加可作为合理的选择，0.3mg/kg/w,最大 15～25mg/w,儿童及成人分别的剂量。若以上策略均无效，可予利妥昔单抗替代，750mg/m2(最大1g)第1 天、第7 天到第15 天;严重病例加甲氨蝶呤；对于需要重症监护的患者以及难治性患者，可以考虑使用血浆置换、环磷酰胺和/或环孢霉素。IVIG：2g/kg/m,3～6 次。维持治疗：口服激素减至最小剂量，或者关系到最大获益，可能的情况下尽快减至最小剂量；在至少两年的良好控制疾病的情况下继续使用甲氨蝶呤治疗（缓慢减量，2.5mg/w，每月）；在至少两年的良好控制疾病的情况下继续每6 个月利妥昔单抗治疗。如果起始治疗予IVIG，因逐渐减量或停用。

2020 年Allenbach 等关于IMNM 的治疗建议，在以上基础上，建议使用IVIG,2g/kg/m,治疗IMNM 严重病例（即吞咽障碍和/或行走困难的患者。对于卧床不起的IMNM 患者，血浆置换也可以选择作为一种治疗方法。可以在甲氨蝶呤使用一个月后，皮质醇逐渐减量。利妥昔单抗740mg/ m2（最大1g，在第1 天和第15 天给药），可用作抗SRP 抗体肌病患者的一线治疗。在至少治疗3个月之前不得停用IVIG。在治疗第6 个月，无论是否使用IVIG，应确定与改善有关的最小类固醇剂量。其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤，霉酚酸酯，环磷酰胺或环孢菌素等，在复发的情况下可作为二线治疗药物。

4 展望

早期诊断及早期强化治疗是为避免长期残疾、改善预后争取机会的关键。由于疾病的表现和进展是可变的，因此临床诊断有时较困难。抗SRP 抗体肌病在年轻患者发病的表现与肌营养不良症相似，当患者肌肉无力进展似乎比预期快时，建议完善抗SRP 抗体检测排除抗SRP抗体肌病。有学者[推测未来抗CD38 靶向浆细胞的单克隆抗体或补体系统（带有抗C5 抗体）可能有前途。目前，该疾病的治疗仍需更多临床研究及证据。