低氧诱导因子及相关靶基因与急性高原脑水肿的研究进展

春花

西藏大学医学院临床系 西藏拉萨 850000

急性高原病（Acute Mountain Sickness,AMS ）是高原低压低氧环境下发生的一种临床综合征，头痛是其最常见的临床表现，可伴有恶心呕吐、失眠、气促等，少数患者会出现消化道症状如腹胀、腹泻等。HACE 病情进展快，患者在1～2 天内出现昏迷，若未能得到有效的治疗或迅速转至低海拔区域，会导致死亡。它的发病率与海拔呈正相关，有报道表明在海拔2500 m～3000 m 患病率为29.5%，海拔4000 m～4500 m 之间患病率为40%～60%[1]。HACE 是AMS 发展的最终结果，但确切与之相关的基因还不明确，为了今后能够更深入研究其机制，现将目前研究的相关基因做一总结。

1 低氧诱导因子（Hypoxia-inducible factor α,HIFα）

HIFα 在机体氧化应激过程中起重要作用[2]，因而在AMS 研究中引起了较大的关注。它有三个亚型，即HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α，HIF-2α又称为内皮PAS区域1（endothelial PAS domain 1,EPAS1）。HIF-1α 在功能上主要参与糖酵解途径，而HIF-2α 主要与细胞周期、肿瘤细胞生长、维持干细胞的多样性等相关[2]。它主要分布在血流丰富的细胞中。HIF-3α 研究报道较少，其具体功能尚不清楚。

HIF-2α 基因较HIF-1α 对高海拔低氧环境更为敏感，有研究报道HIF-2α 表达在藏族和汉族间存在明显的差异[3,4]。藏族常年居住在高海拔区域，对低压低氧的自然环境表现了较强的适应能力，主要表现在具有较大的通气量、较强的红细胞携氧能力、较高的一氧化氮水平，以及较高的出生体质量及与平原地区人群相近的血红蛋白浓度。HIF-2α 作为调节哺乳动物促红细胞生成素的上游因子，在高原低氧条件下维持红细胞数近正常水平，使在血液粘滞度下降等方面起了很重要的作用，Beall 等[5]证实在海拔4200 m 藏族人群HIF-2α 基因中31 个高度连锁不平衡单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNPs)与血红蛋白浓度相关。曾颖等[6]报道在汉族人群中HIF-2α 基因多态性位点rs4953348 与AMS 有关，其中AMS 保护因素为AG 基因型和A 等位基因，危险因素为GG 基因型。另外已经发现HIF-2α 有八个SNP 位点与高原适应有关[7]。可见HIF-2α 对于个体是否适应高原环境极其重要，它也是目前多数学者认可的差异基因，而其他基因仍存在一定的争议。

2 内皮型一氧化氮合酶（eNOS）

eNOS 是调节血管紧张性的重要物质，在缺氧时激活Hif 1α 和Hif 2α，促进内皮细胞产生NO 气体，从而导致血管舒张。在脑缺血缺氧损伤研究中发现，由于NO 来源及浓度不同，决定了它既有神经保护作用,又有神经毒性作用[8,9]。目前HACE 普遍公认的机制是在高原低压低氧环境下，机体受低氧刺激，血管反射性收缩，动静脉压差增大，血脑屏障（blood brain barrier,BBB）结构及功能破坏等引起组织间隙液体增加，从而导致水肿。eNOS 作为血管舒张的重要因子，推测在HACE发生发展中起到很重要的作用。有研究报道eNOS 基因G894T 位点的多态性与AMS 有关，其中携带T 等位基因人群更容易引起肺水肿，高GG 型基因是高原适应良好的表现[10-13]。但eNOS与HACE的关系还未见文献报道，eNOS 是否参与HACE 的发生与发展，还有待研究的。

3 血管内皮生长因子

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF ）是促进血管内皮生长的很重要因子。它具有血管增生、促进血管通透性增加等作用。目前AMS 机制研究中VEGF 的研究较多，有研究显示，低压低氧下VEGF 蛋白表达水平与BBB 通透性相关[14]。普遍认为Hif 1α 刺激VEGF 蛋白表达，使Occludin 发生磷酸化，最终导致脑、肺等组织水肿[15]，说明VEGF 是AMS 的调控基因。但也有报道与之不符，发现人群从平原陆续进入海拔5000 m 和8000 m 时，起初VEGF 表达上调，至8000 m 海拔高度时VEGF 表达反而下降[16]说明VEGF 表达与登高的海拔高度无关。Schommer 等[17]发现31 名旅游者进入4559 m 时血浆中VEGF 表达量增加，但部分未发生AMS，故提出VEGF-A 升高与AMS 无关。

4 基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases,MMPs）

MMPS 是细胞凋亡、细胞外基质及基底膜降解过程中不可缺少的酶。它主要分为胶原酶、间质溶解素、明胶酶、基质溶解酶、膜型基质金属蛋白酶等[18]。MMPS除了细胞外基质降解的作用外，还具备增加细胞粘附、组织重塑、新生血管形成，创伤修复等功能。目前，MMPs 在肿瘤及脑卒中等方面研究较多，其中在低氧环境下MMP-2 和MMP-9 发挥主要作用。Jiang 等[19]报道MMP-9 在脑水肿患者中表达升高，MMP-2 表达量下降，说明MMP-2和MMP-9参与了脑水肿的发生与发展过程。

5 水通道蛋白（Aquapofin,AQP）

AQP 的功能与全身水代谢功能紊乱密切相关。它参与机体水转运及代谢、从而维持细胞内外环境的平衡。AQP 在很多水代谢异常的相关疾病中发挥重要作用[20]。目前已发现13 种AQP，且不同组织，AQP 表达的种类不同。其中，AQP4 在中枢神经系统中表达最高。有研究经免疫组化分析发现，AQP4 在脑组织星形胶质细胞和室管膜上皮细胞中均有大量表达，推测AQP4 是调控脑脊液与血管间水转运的重要分子之一，以维持大脑水平衡，影响脑水肿发生发展[21]。在脑水肿形成机制研究中对AQP4 研究较多。在缺氧、创伤、肿瘤性脑水肿等AQP4 及其mRNA 表达增高，而敲除AQP4 基因的小鼠脑水肿程度大大轻于未敲除鼠，推测AQP4 mRNA 的诱导表达与BBB 破坏有关[22]。AMS 研究中AQP4 在HACE和HAPE 的动物模型中表达增加，但具体作用机制还待研究。

综上所述，目前虽有一些研究证实上述基因与HACE 有关，但存在一定的争议，另外HACE 由于人群研究受限，研究的可重复性较差，故确切的HACE 机制仍不清楚，Hif 2α、eNOS、VEGF、MMPS、AQP 等基因是否与血管源性脑水肿有关还有待进一步证实研究。