卵圆孔未闭封堵器研究进展

娄宇轩 华杨 张浩 孔祥清

210029 南京医科大学第一附属医院心血管内科

卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)是临床上常见的先天性心脏病，约四分之一的成人存在PFO[1]。越来越多的研究显示，PFO代表了一种潜在的可激发从右向左分流的可能性，与隐源性卒中(cryptogenic stroke，CS)[2]之间密切相关，而PFO介入封堵可有效预防卒中事件的再发。近年来，多种不同的封堵器相继上市，本文将对PFO介入封堵术的发展历程及各种类型的封堵器作详细介绍。

1 PFO介入封堵术发展历程

介入心脏病学最早起源于1974年经导管房间隔缺损(atrial septal defect，ASD)封堵术的首次应用，此后经导管非手术治疗心内缺损被选定为先天性心脏病的治疗手段之一[3]。1992年，儿童心脏科医生首次使用了Rashkind封堵器进行PFO封堵[4]；1997年，Kurt Amplatz和Bernhard Meier首次应用Amplatzer PFO封堵器治疗PFO[5]，使得经导管PFO介入封堵术在全世界得到广泛开展。2004年，国内黄国倩等[6]首次应用Amplatzer封堵器成功关闭PFO；2008年，国产Cardi-O-Fix封堵器获得国内专利批准，我国PFO封堵治疗自此取得了飞快的发展。 《中国心血管健康与疾病报告2020》显示，2019年中国大陆开展先心病介入手术的地方医院达313家，医生人数达483人，先心病介入治疗数据显示介入治疗总数达39 027例，较2018年增加6.32%，其中PFO例数较2018年增加73.77%[7]。

2 PFO封堵器

2.1 PFO封堵器类型

目前国内外常用的封堵器类型多种多样，根据其结构特点可分为不可降解型封堵器，如Amplatzer及仿Amplatzer封堵器、HELEX封堵器、CardioSEAL/STARFlex封堵器等，以及生物可降解封堵器，如IrisFIT、BioSTAR、Chinese Lantern封堵器等。

2.2 不可降解型封堵器

Amplatzer PFO封堵器是目前世界上使用最广的封堵器，具有可自行伸缩的双盘结构，外部支架由镍钛金属合成，具有形状记忆功能，内部薄膜为聚酯织物补丁[8]。Amplatzer封堵器有四种不同的尺寸，分别为18、25、30或35 mm，这与右心房圆盘的直径相对应，既有左右盘完全对称H型，也有右侧盘稍大于左侧盘且略内凹的工字型。两个圆盘之间有一个3 mm的灵活链接，允许两个圆盘自由移动，可以灵活地适应PFO结构，从而将封堵器的盘片对主动脉造成磨蚀的风险降至最低。2016年10月，Amplatzer PFO封堵器的应用也获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准。Wahl等[9]纳入了620例患者使用Amplatzer PFO封堵器进行PFO闭合，其中50例患者使用18 mm的装置，492例患者使用25 mm的装置，78例患者使用35 mm的装置，结果显示所有手术均成功完成，6个月时经食管超声心动图显示91%的患者完全封堵，预防复发性缺血性卒中、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)或外周栓塞发生的概率在1年为99%，2年为99%，5年为97%，具有良好的安全性及临床疗效。目前临床上常用的国产Cardi-O-Fix封堵器结构及特性也与Amplatzer封堵器相似，疗效和安全性也无明显差异[10]。

Occlutech封堵器与Amplatzer PFO封堵器结构及原理均相似，它与Amplatzer封堵器的主要区别是较大一侧的盘片是单层散开形，利用新型编织技术将左心房盘的网状材料减少50%，从而减少了金属的用量及在人体中的残留。Krizanic等[11]报道了一项关于36例接受Occlutech封堵器治疗的临床研究，其中1例患者尝试植入Occlutech PFO封堵器失败，其余手术成功者中有1例(2.6%)在6个月后出现左至右分流，随访期间无血栓栓塞、封堵器脱位、感染或心肌梗死等严重不良事件发生。Snijder等[12]纳入了1 300例接受Occlutech封堵器的PFO患者，平均随访5.9年，结果也提示Occlutech封堵器长期安全性和有效性值得肯定。

HELEX封堵器采用无鞘输送系统，可避免使用长输送鞘管和空气栓塞的潜在风险。HELEX封堵器的结构易贴合隔膜的轮廓，而不会向心房突出。它由一个镍钛合金框架组成，表面覆盖着聚四氟乙烯膜，以减少血栓形成[13]。

CardioSEAL/STARFlex封堵器是为改进和精细化设计而开发的新型封堵器[14]，由中心呈“点连接”的双伞结构组成，每个伞状结构均包括4个金属臂，金属臂由合金制成，被聚酯薄膜所覆盖，易于贴合组织，具有抗腐蚀、抗疲劳特性及生物相容性的特点。2013年，Hornung等[15]报道了不同封堵器封堵PFO预防卒中的5年随访结果，发现CardioSEAL/STARFlex封堵器血栓形成和房颤发生风险较高，Amplatzer PFO封堵器在预防主要终点事件方面优于STARFlex封堵器和Helex封堵器，提示术后卒中和TIA复发风险与封堵器类型有关。Stortecky等[16]对4项随机对照试验进行了荟萃分析，发现不同的封堵器对预防CS复发有影响。Amplatzer PFO预防卒中复发的概率为77.1%，Helex为20.9%，CardioSEAL/STARFlex为1.7%。

Intrasept封堵器也具有金属支架+左右伞盘构成的双伞结构，支架由镍钛合金制成，具有形状记忆功能，伞盘由聚乙烯醇材料所制，装置在心内释放后，封堵器由于形状记忆功能打开发挥封堵作用。Luermans等[17]进行了一项探究Intrasept封堵器进行PFO封堵的安全性和有效性的多中心研究，主要终点被定义为卒中复发、TIA或外周血栓栓塞事件的发生。结果显示共430例患者完成了闭合，至随访结束(中位随访时间为0.8年)卒中复发率为0.5%，TIA发生率为2.5%，外周血栓栓塞事件发生率为0%，至中期随访结束无严重并发症发生。

Premere封堵器是专为PFO闭合而设计的，由两个十字形镍钛合金“锚”形支架臂组成，两臂之间通过灵活的绳索连接，左侧锚臂具有开放式结构和较小的表面积，以防止血栓形成并降低心房组织侵蚀的风险。支架臂之间的距离可以根据PFO的大小进行调整，封堵器的直径分别为15、20、25和30 mm[15]。Büscheck等[18]为了确定Premere封堵器关闭PFO的安全性和有效性进行了一项CLOSEUP试验，选取了73例18～65岁有CS或TIA病史的患者，其中6例患者心房解剖不适合使用Premere封堵器，其余所有患者均植入成功。随访6个月后，根据超声造影评估，86%的患者未出现Valsalva引起的分流，所有患者均未出现血栓、死亡或卒中。

GORE CARDIOFORM封堵器是一种新型封堵器，为镍钛金属支架，表面覆盖膨体聚四氟乙烯材料，GORE CARDIOFORM封堵器的体积较小，适应PFO的解剖结构，有助于组织内皮化和提高卵圆孔闭合率[19]。REDUCE研究是一项前瞻、随机、开放试验，主要探究与单独使用抗血小板治疗相比，用GORE CARDIOFORM封堵器结合抗血小板治疗是否能够降低卒中风险。2021年REDUCE的5年长期随访结果公布，与仅单独抗血小板治疗相比，使用GORE CARDIOFORM封堵器治疗的患者缺血性卒中的发生率相对下降了69%(P=0.007)[20]，同时两组严重不良事件的发生率相似，死亡、大出血、深静脉血栓或肺栓塞的发生率也相似，进一步证明了GORE CARDIOFORM封堵器在PFO封堵中的疗效及安全性。

各种临床研究结果显示传统的金属合金封堵器疗效良好，但仍有一些不良反应和并发症，如封堵器变形、糜烂、穿孔、残留分流、过敏、溶血、心律失常、血栓形成、瓣膜损伤等[21]，这些都与封堵器本身不可降解有关系。因此设计出一种封堵内皮化后可降解的理想封堵器成了学术界的热点。

2.3 新一代生物可降解型封堵器

BioSTAR封堵器是由NMT公司于2006年设计，由CardioSEAL/STARFlex改进而来的第一个生物可吸收的封堵器，专门设计用于闭合ASD和PFO。其设计采用MP35N不锈钢框架和生物可吸收织物，这种织物是一种通过生物工程加工的材料，来源于猪的黏膜下层。封堵24个月后，可吸收织物被宿主组织吸收和替代。封堵器表面涂有肝素苯扎氯铵复合物，在动物实验中可减少蛋白质和血细胞的沉积以及血栓的形成[22]。BEST研究是一项前瞻性、开放标签、多中心临床研究，首次评估了BioSTAR封堵器临床应用的可行性、安全性和有效性，58例ASD/PFO患者中有57例(98%)成功植入装置，在30 d和6个月时经胸超声心动图评估，封堵成功率分别为92%和96%，同时未出现严重不良事件[23]。Suligoj等[24]比较使用BioSTAR和Amplatzer封堵PFO后疗效的差异，纳入了2008年2月至2014年6月诊治的97例患者，其中49例患者接受BioSTAR封堵器，48例接受了Amplatzer PFO封堵器，术后6个月及2年以上随访经食管超声心动图提示两组有效封堵率无统计学差异(93%比89%、92%比96%)。Seeger等[25]为验证PFO封堵对缺血事件再发的影响纳入了570例患者进行临床研究，其中44.9%的患者使用Amplatzer封堵器，55.1%的患者使用BioStar、Cardia或Premere封堵器进行封堵。随访10年内，Amplatzer组5.1%的患者发生缺血性卒中复发，而其他封堵器组为7.6%(P=0.61)。两组患者TIA复发率(1.86%比1.51%，P=0.52)或全因死亡率(2.9%比3.8%，P=0.84) 均相似。

IrisFIT PFO封堵器为新型部分可降解型封堵器，具有双盘结构。两个圆盘之间有一个铰接式的连接，从而更好地调节间隔厚度以减少封堵器与组织间的压力。金属表面采用新型涂层技术，可减少镍的释放来提高生物相容性，从而实现更快的内皮化。其左盘采用独特的编织技术，降低了金属材料的使用，从而减少左心房的血栓发生率。腰部可根据PFO的大小调节长度和方向，能够应用于特别狭长的病例，其腰部特有的阻流纤维结构，也使该封堵器在植入后能够快速阻断PFO通道内的血液分流，达到良好的封堵效果。Sievert等[26]研究探讨了IrisFIT PFO封堵器的初步应用经验，选取了95例有PFO封堵指征的患者采用IrisFIT PFO封堵器经皮闭合，平均随访33.1个月。结果成功植入术95例(100%)，无相关手术并发症，随访期间新发房颤8例，TIA 2例，1例仍存在中量分流，2例存在大量分流，有效封堵率为96.8%。

Double Umbrella双伞(DU)封堵器是南洋理工大学研制的完全可降解封堵器，由左伞盘、杆和右伞盘组成，设计高度对称，折叠时变形均匀。伞面由生物可降解材料PCL制成，PCL是一种刚性半结晶聚合物，使得封堵器具有优良的生物相容性、记忆性、生物可降解性。而右伞盘的辐条可确保封堵器更快地成形。但DU封堵器进入解剖位置伞盘打开后未成功封堵缺损，撤回后会破坏封堵器，只能重新植入新的封堵器。目前DU封堵器只进入动物实验阶段，尚缺少临床研究证明其疗效及安全性[27]。

Chinese Lantern 封堵器也是参考了双伞结构，由柔软部分(“头部”“腰部”和“尾部”薄膜)和结构骨架组成。封堵器装置的部件均由生物可降解材料制成，采用独特的拉式折叠机构，实现折叠和密封[28]。动物实验模型显示，Chinese Lantern 封堵器可达到闭合ASD/PFO的目的，术后1个月，右房至左房无残留分流迹象，表明封闭良好。同时在随访1个月的过程中，也没有发生重大的不良事件，初步研究明确了使用这种生物可降解封堵器进行缺陷闭合的可行性[29]。Chinese Lantern的设计更好地符合房间隔的解剖结构，从而避免创伤的发生，达到整体愈合，减少血栓形成的可能性。

完全可吸收的PFO封堵器可以通过减少金属材料的比例来解决封堵器的不良反应，生物可降解的封堵器不仅可以关闭卵圆孔，还可以为组织内皮化提供一个临时支架。随着时间的推移，该装置会降解，留下新生组织，这将最大限度地减少异物并发症的可能性。

3 小结

综上所述，经导管PFO介入封堵治疗具有安全、操作简便等优点，得到了越来越多的应用。目前传统不可降解型封堵器仍是临床使用最广的类型，其疗效及安全性也得到了肯定。理想的封堵器应在组织完全内皮化后可逐渐溶解至消失，避免永久存在导致并发症。因此生物可降解型封堵器的研发与应用逐渐成为全球热点，相信未来可成为介入治疗新模式促进医学进一步发展。

利益冲突：无