肌少症与骨质疏松的相关性研究进展

刘静，段景宜，高海英

大连医科大学附属第二医院全科医学科，大连 116023

随着全球老龄化问题的日益突显，肌少症、骨质疏松以及其他与增龄相关的疾病逐渐成为老年医学领域的研究热点。肌少症、骨质疏松之间紧密关联。老年人群中肌肉、骨骼疾病常同时出现、相互影响，其危害及影响力明显增加个人与社会经济负担。老年人肌少症和骨质疏松症可引起跌倒、骨折、活动障碍等事件发生率升高，增加了致残和失能的风险[1]。由于肌少症与骨质疏松症发生发展有共同的发病机制，肌少症与骨质疏松症相关性研究已成为国内外研究的热点[2-3]。Binkley等[4]在2009年提出肌少-骨疏松症概念，用于骨密度(BMD)减低同时具有肌肉数量和(或)肌肉质量降低患者的诊断。骨肌减少症(osteosarcopenia)被提议作为一个新的术语用来定义老年人BMD下降同时伴有肌少症[5]。有学者提出，将肌少症和骨质疏松症命名为活动障碍综合征，并将其作为同一类疾病进行治疗[6]。

1 肌少症

肌少症(Sarcopenia)最早于1989年由美国教授Irwin Rosenberg提出[7]，将年龄增长与相关的肌量减少相结合。之后，肌少症的定义不断演变，有2个标志性里程碑。第一个里程碑是2010年欧洲老年肌少症工作组(EWGSOP)发表肌少症共识，将肌肉功能引入肌少症定义中，把肌少症定义为与增龄有关的进行性全身肌量减少及肌肉强度下降或生理功能减退[8]。第二个里程碑是2016年世界卫生组织(WHO)将肌少症正式纳入国际疾病分类代码(ICD)[9],对该疾病的研究具有重要的临床意义。国际肌少症工作组、中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会先后发布肌少症专家共识[10]。

2018年，EWGSOP总结了近10年来最新研究成果，对原有共识进行补充，发表了新的肌少症共识，修正了肌少症的诊断标准，提高对肌少症的诊断及风险认识，目的在于通过早期发现肌少症，从而早治疗、延缓疾病发展[11]。

肌少症在老年人群中较为普遍，流行病学调查表明，人体肌肉在40岁达到稳态，然后会以每年1%～2%的速度减少，人体总的肌肉量从40岁到80岁，下降约30.5%[12]。肌少症的病理生理过程比较复杂，肌肉结构改变、内环境激素失衡和外部影响(如能量摄入不足)等因素均可造成肌少症的发生发展[13-14]。除了与年龄相关外，体重不足、女性及合并其他慢病的人群更有可能出现肌少症，并产生不良后果[15]。四肢骨骼肌的迅速减少，成为预测全因死亡率的独立危险因素[16]。

2 骨质疏松症

根据1994年WHO定义，骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病[17]。骨质疏松症可分为原发性骨质疏松、继发性骨质疏松以及特发性骨质疏松。原发的骨质疏松症可以分为绝经后骨质疏松(Ⅰ型)和老年骨质疏松(Ⅱ型)，继发的骨质疏松症也称为Ⅲ型骨质疏松症，由内分泌代谢系统疾病、结缔组织疾病、药物、肾脏、消化系统疾病等引起[18]。

肌肉骨骼系统(MSK)，包括骨骼、软骨组织、骨骼肌、肌腱、韧带、椎间盘和其他，是身体的结构框架，能够进行运动。骨骼、肌肉与肌腱共同构成关节，骨骼和肌肉通过肌腱相连接，骨骼肌为骨骼提供营养，为骨骼的运动提供动力。除了提供身体支持外，MSK组织还具有内分泌功能，并与其他组织沟通，从而影响生物体内稳态和整体生理健康[19]。

3 骨肌减少综合征、肌少-骨质疏松症

肌肉和骨骼作为运动系统的两大重要组成部分，共同接受机体多因素的调节。在生长发育过程中，肌肉与骨量密切相关，肌肉生长快于骨骼，在成长期肌肉生长会促进骨量积累。老年人肌肉量和骨量呈正相关。相反，某些疾病状态会同时影响肌肉和骨骼。糖尿病患者肌少症和骨质疏松风险同时增加；结缔组织疾病以及炎症性肠病患者，同时患肌少症和骨质疏松症的患者比例增多。骨骼是一种高度动态的结构，在一生中形状和组成都会发生变化。骨骼肌纤维具有很高的重塑性及可塑性[20]。由此可见，骨、软骨和骨骼肌细胞内环境稳定受到严密调控，组织结构和质量的维持也受到严格控制。衰老以功能逐渐衰退为特征，是许多慢性肌肉骨骼疾病的最大危险因素，骨质疏松症和肌少症作为常见的肌肉骨骼并发症具有共同的遗传、内分泌风险因素，并且在机械和代谢方面也密切相关。

4 肌少症与骨质疏松症共同发病机制

肌少症与骨质疏松之间相互影响的机制比较复杂，包括营养失衡、力学负荷以及复杂精密的内分泌激素水平调控的生物学机制[21-22]。肌肉功能下降会导致骨骼负荷减少，从而最终导致骨质流失。然而，骨量减低并不能完全解释肌少症的发生，肌少症也不能解释骨质疏松症的全部情况[23]。研究[24]表明，尽管许多患者肌少症和骨质疏松症并存，但骨骼与肌肉的相互作用却超出了机械作用。

4.1 营养失衡 随着年龄的增长，老年人生理代谢功能下降，对蛋白质、钙剂、维生素D、维生素C等营养物质的摄入不足及吸收能力减弱。当血钙降低时，机体为维持正常的血钙浓度，引起继发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺激素分泌增多，破骨细胞活跃，由此引发骨质吸收、破坏增多。蛋白质参与机体各个脏器的组成，其中肌肉组织中约20%为蛋白质，当机体长期缺乏蛋白质时，肌细胞逐渐萎缩，导致骨骼肌数量和质量的下降。长时间蛋白质摄入不足，从而导致合成骨基质的蛋白质不足，引起新生骨落后。维生素C是合成骨基质羟脯氨酸必备营养元素，在维持骨基质的正常生长和维持骨细胞产生足量的碱性磷酸酶方面不可缺少[25]。肠道菌群作为肠道营养吸收的媒介，也通过多种途径参与骨骼肌代谢，影响骨骼、肌肉功能[26]。

4.2 力学影响 肌肉与骨组织之间存在机械力作用，肌肉越发达骨骼越强壮，骨密度值也越高。肌肉和骨骼之间的机械相互作用可用“机械阻力”理论描述，该理论认为肌肉对骨骼施加机械力，当这些力超过设定的阈值，骨转换的平衡将从骨吸收转向骨形成[27]。这是由于肌肉质量增加导致骨膜和胶原纤维拉伸，从而刺激骨骼生长[28]。随着年龄增长，肌肉结构发生变化，肌纤维变细，肌束变短，肌腱连接松弛，肌肉收缩力也随之减小。肌肉组织中主要存在两种肌纤维：Ⅰ型肌纤维属于慢收缩型纤维，抗疲劳能力较Ⅱ型纤维更强；Ⅱ型肌纤维属于快收缩型纤维，抗氧化及快收缩时产生糖酵解能力更强。Ⅰ型肌纤维和Ⅱ型肌纤维在正常的肌肉组织中均匀分布。随着年龄的增长，两种肌纤维的数量和体积均会降低，导致肌肉收缩能力的降低[29]。有研究[30]表明，肌少症的发生可能与Ⅰ型纤维和Ⅱ型纤维的全身失活以及Ⅱ型纤维萎缩有关。患骨质疏松症的老年人也常常伴随Ⅱ型肌纤维萎缩。当肌肉数量及质量下降，且伴随着骨质疏松，会引起机体的平衡能力下降，增加跌倒和骨折的风险。随着年龄的增长，破骨细胞增长大于成骨细胞，导致骨内膜吸收，骨质流失，骨皮质变薄，骨骼承受压力的能力降低。骨骼肌作为骨骼的相邻组织，骨骼强度的降低也伴随着肌肉力学特性的改变。“机械静态平衡论”也描述骨骼与肌肉之间的相互关系。有研究表明，暴露在失重环境中，即使没有肌肉负荷，也会引起强烈的骨质流失[31]。

4.3 内分泌激素 与骨骼及肌肉组织代谢相关的激素主要有雌激素、雄激素及睾酮。雌激素是抗氧化剂、肌纤维膜稳定剂，可以维持骨骼肌的收缩性，防止肌肉损伤。雌激素对骨代谢也有着至关重要的作用，在骨质疏松症的发病机制中起着重要作用。卵巢切除导致小鼠T细胞过早衰老，雌激素治疗逆转了这种现象。一项针对接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者的研究表明，剥夺雄激素治疗后，肌肉的质量降低，对于低睾酮水平的老年男性，补充足量的睾酮时，睾酮可激活肌卫星细胞，促进肌细胞的增殖[32]。胰岛素抵抗、胰岛素生长因子(IGF-1)水平的降低同样也会影响骨骼和肌肉的代谢。一些代谢通路也已经证实了会影响骨骼及肌肉组织，在Wnt/β-catenin信号通路中，细胞表面的低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6受体与Wnt配体相结合后，细胞表面的低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6的羟基末端磷酸化，阻遏β-联蛋白(β-catenin)的降解，大量的β-联蛋白在细胞核和细胞质内聚集，激活成骨细胞相关基因的表达，调节成骨细胞的活性。胚胎期骨骼肌的发育受周围组织信号的调控，Wnt1/3a/4/ 6/7a/11的表达对骨骼肌生成的诱导、启动和进展至关重要；肌卫星细胞是骨骼肌细胞生长和再生必需的，位于肌纤维的基板下，Wnt 受体卷曲蛋白7(frizzled，Fzd7)在部分肌卫星细胞中高表达，诱发Wnt7a/Fzd7 通路，加快肌细胞的生长及再生。由此可见，Wnt信号可以调节肌肉的生成及再生[33]。也有研究[34-35]表明，GH/IGF-1/PI3K/Akt信号通路同样也参与了肌肉与骨骼的合成代谢。

4.4 肌细胞因子 细胞衰老在肌少症和骨质疏松的发病机制中发挥了重要的作用。骨骼肌和骨骼作为相邻的两个组织，可通过自分泌、旁分泌对自身及彼此的代谢产生影响。肌细胞因子是由肌肉纤维表达和释放的可溶性分子，调节局部和远处细胞和器官的生物和病理活动。McPherron等(1997年)发现了第一种肌细胞因子，即肌生长抑制素，它在发育和成熟的肌肉中表达，并对肌肉质量产生负调节。Steensberg等(2000年)报道，收缩的肌肉将白细胞介素(IL)-6释放到血液中，并认识到肌肉可以作为内分泌器官发挥作用。收缩肌肉分泌脑源性神经营养因子可以改善记忆和学习能力，运动诱导的虹膜素可促进产热和增加骨量[36]。此外，骨因子作为骨细胞衍生因子的代表，影响着局部及全身的代谢。骨髓微环境复杂，由多种细胞组成，参与骨代谢的细胞包括骨髓间充质干细胞(BMSC)、成骨细胞、骨细胞、破骨细胞及其前体细胞。研究最广泛的成骨细胞因子来自成骨细胞、骨细胞和破骨细胞。例如，来自成骨细胞的核因子-κB配体(RANKL)和骨保护素(OPG)受体激活剂，来自骨细胞的硬化蛋白(SOST)、成纤维细胞生长因子-23(FGF-23)以及来自破骨细胞的核因子-κB受体激活剂(RANK)等。2007年，骨骼被确认为内分泌器官(Lee等)，肌肉运动之后产生鸢尾素，鸢尾素通过旁分泌的方式调节骨骼，使骨量增加，其通过促进肌肉收缩调节成骨细胞和破骨细胞的数量，使其向着成骨的方向发展。同时，衰老对骨骼肌及骨骼产生巨大影响，这与衰老产生的炎症因子有关[37]。机体衰老的过程伴随着慢性炎症，“炎症”描述了骨骼和肌肉质量可能通过一种机制联系在一起。研究表明，慢性升高的炎症细胞因子与肌少症的发生有关，可能是通过泛素-蛋白酶途径[38-39]的激活和促炎症细胞因子[如肿瘤坏死因子(TNF)-a、IL-1和IL-6]的增加来促进骨吸收[40-41]。还有研究表明，骨质疏松和肌少症与TNF的增加有关[42]。内分泌激素也会通过细胞因子产生对骨密度以及肌肉质量的影响[43]。

4.5 遗传因素 遗传因素也和两者的发病机制有关，肌少症的研究表明，肌肉表型和肌少症风险是可遗传的，遗传因素对达到峰值骨量非常重要。肌少症的遗传结构和分子机制仍不清楚[44]，GWAS研究提示过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1a、心肌细胞增强因子2C、甲基转移酶样蛋白21C、a辅肌动蛋白3、肌肉生长抑制素和甘氨酸-N-酰基转移酶等编码基因与肌少症和骨质疏松的发病相关。Urano等[30]进行全基因组关联分析显示myostatin、α-actinin3、PGC-1α、MEF-2C、GLYAT和METTL21C等编码基因与肌少-骨质疏松症密切相关。维生素D受体多态性已被证明与肌少症和骨质疏松症有关。

4.6 危险因素 肌少症和骨质疏松症的发生与年龄关系密切，年龄越大发病率越高。肌肉数量在各个年龄段是变化的，青年时期随年龄增长而增加，保持到中年不变，然后随着年龄的增长而减少。40岁左右，肌肉的质量和数量开始以缓慢的速度减少，在70岁左右，肌肉的质量减少30%～50%。研究报道，超过50岁，腿部肌肉以每年1%～2%的速度减少，肌力以每年1.5%～5%的速度减少。骨质疏松性骨折的患病率在60～69 岁、70～74岁的人群中较高。女性随着年龄的增长，卵巢功能逐渐衰减，引起雌激素水平的降低，特别是绝经后，骨量降低，骨质疏松患病率增高。规律运动者与缺乏运动者相比，缺乏运动者更容易患骨质疏松和肌少症，运动在调节骨密度方面效果显著，这与运动增加了肌肉骨骼的机械负荷应力有关，运动增强肌细胞分化、提高骨骼肌性能，有助减轻肌萎缩[45]。肌少症的发生可能与摄入较低的 25-羟维生素D有关[46]。蛋白质参与机体各个脏器的组成，其中肌肉组织中约20%为蛋白质，当机体长期缺乏蛋白质时，肌细胞逐渐萎缩，导致骨骼肌数量和质量的下降[47]。饮酒与肌肉质量有关，一项对法国608名社区老年男性的研究表明，肌肉质量低与大量饮酒(>210 g/周)有关[48]。长期卧床、久坐、光照时间不足、吸烟、熬夜等不健康的生活方式，同时其他慢性疾病介导的炎症通路激活导致内分泌紊乱、激素失衡，某些药物服用史，遗传等均可加快骨质疏松与肌少症的进展[49]。骨量肌量减少性肥胖综合征(OSO)近年来备受关注，骨质疏松症、肌少症与肥胖也密切相关，即骨骼和肌肉质量减少同时脂肪质量增加，对于老年人群，OSO对健康的危害更为突出[50]。

5 干预与治疗

5.1 营养与药物 蛋白质、钙剂、维生素D等相应营养元素的补充有助于预防及治疗肌少症及骨质疏松症。2019年《老年人肌少症口服营养补充中国专家共识(2019)》[51]指出，口服补充氨基酸或蛋白质有助于预防及治疗老年肌少症，老年人代谢效率下降，较之年轻人，需要额外补充蛋白质，以促进肌肉蛋白质的合成，推荐最低摄入量是55 mg·kg-1·d-1。必需氨基酸较非必需氨基酸作用更为突出。有研究表明，必需氨基酸、乳清蛋白都能刺激肌肉蛋白质的合成，但是摄入必需氨基酸后，合成效应更大[52]。蛋白质使骨胶原蛋白合成增加，充足的蛋白质有助于骨骼稳定，降低骨质疏松后骨折的风险[53]。欧洲肠外肠内营养学会推荐[54]:健康老人每日蛋白质摄入量为1.0～1.2 g/kg；急慢性病老年患者每日摄入1.2～1.5 g/kg;其中优质蛋白质比例最好占一半。将蛋白质均衡分配到一日三餐比集中在晚餐更能获得最大的肌肉蛋白质合成率。

维生素D的作用是调节机体钙、磷代谢，对于骨骼及肌肉的代谢都很重要[55]。肌纤维上存在维生素D受体，通过补充维生素D，和维生素D受体相结合，参与调节肌细胞的增殖和分化[56]。根据《肌肉衰减综合征营养与运动干预中国专家共识》推荐，肌少症患者维生素D的补充剂量为15～20 μg/d(600～800 U/d)。因此，我们建议老年肌少症和骨质疏松患者可选择维生素D含量较高的营养制剂，当口服营养补充不能满足患者维生素D的需求时，需额外增加维生素D补充剂[57]。相比之下，Bischoff-Ferrari及其同事进行的一项荟萃分析发现，少数患者单独服用钙补充剂的个体发生髋部骨折的风险可能会增加[58]。此外，Bolland等[59]进行的一项荟萃分析表明，钙与维生素D补充相结合可降低所有骨折的风险，但不降低前臂或髋部骨折的风险。因此，需要联合使用钙补充剂以及维生素D补充剂，以缓解骨骼及肌肉质量和功能下降[60]。建议成人每日钙剂摄入量800 mg,绝经后妇女和老年人群建议1 000 mg；维生素D:成人每日推荐200 U,老年人建议400～800 U。

5.2 运动 骨肌减少综合征患者，建议进行多元化的身体活动，光照、温度适宜的户外运动较室内更为推荐，运动方式包括有氧运动、平衡训练、阻抗和力量训练以及柔韧性训练，需要注意的是，无论是哪种方式的运动，都应该适度、量力而行[61]。随着年龄的增长，身体组织的组成会随着身体脂肪的总体增加和肌肉质量的减少而变化。脂肪组织过剩，肌肉减少、骨量减低的骨量肌量减少性肥胖综合征，已被证明与功能受损和残疾增加有关[62-63]。运动可以减少脂肪组织过度沉积，减少肥胖对骨肌减少症的影响。

5.3 靶向治疗 目前骨质疏松症的药物治疗比较完善，目前用于肌少症治疗的大多数药物都集中在单独作用于骨骼或肌肉，包括双膦酸盐、地舒单抗和特立帕肽治疗。由于骨质疏松症和肌少症紧密相关，目前正在开发一些新的治疗方法来同时进行靶向治疗。例如，选择性雄激素受体调节剂，如安达林，对肌肉和骨骼有合成代谢作用[64]。另一个潜在的治疗靶点是鸢尾素，这是一种类似激素的肌动素，由皮肤及肌肉细胞运动时大量产生，鸢尾素释放入血后，作用于白色脂肪细胞，诱导褐变反应，随后产热[65]。肌动蛋白抑制剂已被证明能明显改善糖尿病小鼠骨质增生。目前正在探索的其他潜在治疗靶点，包括抗硬化抗体、组织蛋白酶K抑制剂和促生长激素分泌剂等。

6 总结

肌少症和骨质疏松症共存是一种逐渐被认识到的综合征，还有很多关键性问题亟待解决，仍有很多未知领域有待探索。骨肌减少综合征发病率与死亡率、社会经济负担密切相关。在未来几十年，随着人口老龄化的加剧，骨肌减少综合征发生率会急剧上升，预计至2050年，60岁以上的人群中，骨肌减少综合征会影响近20亿人[66]。临床医生早期识别、早期干预会改善患者预后，提高患者生存质量。