半夏白术天麻汤联合小剂量低分子肝素钙对早发型重度子痫前期患者凝血功能及母婴结局的影响

2022-03-24卢涛卢家斌袁凤刚

广州中医药大学学报 2022年3期

卢涛，卢家斌，袁凤刚

（开封市妇幼保健院妇科，河南开封 475002）

早发型重度子痫前期（early onset severe preeclampsia，EOSP）是指妊娠34周前的子痫前期，因发病早，更容易诱发多器官损伤，不但使孕妇出现各种严重合并症，还增加了围产儿的发病率及病死率[1]。据Youssef L等[2]报道，子痫前期的主要病理生理环节是内皮功能损伤引起的抗凝因子、促凝因子平衡失调，表现出高凝血状态，从而出现一系列凝血系统失调反应，故纠正孕妇凝血功能是治疗的关键。目前，低分子肝素钙为EOSP常用药，Wang X等[3]报道低分子肝素钙对EOSP具有二级预防作用，可有效改善新生儿结局，但部分患者疗效不理想。EOSP在中医学中属于“子晕（妊娠眩晕）”范畴，中医药对其治疗早有记载，其中天麻半夏白术汤为治疗“眩晕”的经典名方，在EOSP治疗中有一定可行性，但相关报道鲜见[4]。基于此，本研究开展前瞻性临床对照试验，以常规小剂量低分子肝素钙为参照，探究天麻半夏白术汤辅助小剂量低分子肝素钙治疗EOSP的作用，为指导临床改良EOSP治疗方案提供借鉴。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组采用前瞻性临床对照试验方法，选取2019年1月至2020年1月河南省开封市妇幼保健院妇科收治的符合纳入标准的106例EOSP患者为研究对象。按患者自愿原则，将106例患者分为对照组51例和试验组55例。本研究符合医学伦理学要求并获得了河南省开封市妇幼保健院伦理委员会的审核批准。

1.2 病例选择标准

1.2.1 纳入标准①孕妇血压≥160/110 mmHg，尿蛋白在（++）～（++++）范围内，且24 h尿蛋白≥2 g，符合《中华妇产科学》[5]中EOSP的临床诊断标准；②妊娠34周前发病；③单胎、首次分娩；④神智清楚，沟通能力正常，能配合治疗和观察；⑤自愿参加本研究并签署了知情同意书的患者。

1.2.2 排除标准①过敏体质或既往有明确肝素过敏史的患者；②本身合并有凝血功能障碍的患者；③合并有肝肾功能异常的患者；④合并有明显的颅内高压症状、先兆子痫症状的患者；⑤合并有类风湿性关节炎等免疫性疾病的患者；⑥同时参与其他临床试验的患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 常规综合治疗2组患者入院后均接受常规综合治疗。①解痉：25%硫酸镁（开封制药有限公司生产，批准文号：国药准字H41022332；规格：2.5 g/10 mL），首次取5 g溶入10%葡萄糖注射液100 mL，在0.5 h内完成静脉注射给药，再取15 g本品溶入5%葡萄糖注射液500 mL静脉滴注给药，1 g/h。根据血压变化早晚肌肉注射2.5 g本品，每日1次，总量不可超过30 g，直至妊娠前2 h终止。②降压：当血压超过160/110 mmHg时，予以盐酸拉贝洛尔（江苏迪赛诺制药有限公司生产，批准文号：国药准字H32026120；规格：50 mg×30片）口服，每次100 mg，每隔8 h服药1次，必要时同时服用硝苯地平片（辽宁良心德峰药业有限公司生产，批准文号：国药准字H21021082；规格10 mg×100片），每次10 mg，每天3次，将血压控制在140～160/90～110 mmHg，终止妊娠前停药。③促进胎肺成熟：地塞米松（上海现代哈森药业有限公司生产，批准文号：国药准字H41021924；规格：1 mL∶5 mg）肌肉注射，每次5 mg，每天2次，连续治疗2 d。④支持治疗：按低脂高蛋白饮食原则，并适量补充钙质与维生素。

1.3.2 对照组给予小剂量低分子肝素钙治疗。用法：低分子肝素钙（广州杰景药业有限公司生产，批准文号：国药准字J20090006；规格：0.3 mL∶3075AxaIU）0.3 mL皮下注射给药，每天1次。连续治疗5 d，并于治疗1周后评价疗效。

1.3.3 试验组在对照组基础上联合天麻半夏白术汤治疗。方药组成：半夏10 g，天麻15 g，白术15 g，茯苓20 g，苍术15 g，黄芪9 g，橘皮12 g，钩藤15 g，丹参15 g，人参9 g，郁金15 g，石菖蒲15 g，黄柏6 g。上述中药均由河南省开封市妇幼保健院中药房提供。每日1剂，水煎取汁300 mL，分早晚2次温服，连续治疗1周后评价疗效。

1.4 观察指标①监测2组患者治疗前和治疗1周后凝血功能指标的变化情况，包括凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）；②随访患者至分娩后3个月，统计2组患者终止妊娠时间、产后2 h出血量、分娩方式、并发症发生率及围生儿结局等。

1.5 统计方法采用SPSS 25.0统计软件进行数据的统计分析。分娩方式、围生儿结局和并发症等计数资料用率或构成比表示，组间比较采用卡方检验，理论频数为1～5则采用校正卡方检验；PT、APTT、TT等计量资料用均数±标准差（±s）表示，治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较表1结果显示：2组患者的年龄、孕周、体质量、平均动脉压等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

表1 2组早发型重度子痫前期（EOSP）患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with early onset severe preeclampsia（EOSP）（±s）

组别对照组试验组t值P值例数/例51 55年龄/岁27.69±2.48 27.92±2.64 0.461 0.645孕周/周30.47±2.88 30.45±3.05 0.035 0.972体质量指数/（kg·m-2）24.12±1.69 24.18±1.57 0.189 0.850平均动脉压/mmHg 129.12±11.15 129.97±11.66 0.383 0.703

2.2 2组患者治疗前后凝血功能指标比较表2结果显示：治疗前，2组患者的PT、APTT、TT比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的PT、APTT、TT均较治疗前延长（P＜0.05），但组间比较，试验组的PT、APTT、TT均明显短于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。提示半夏白术天麻汤联合小剂量低分子肝素钙治疗，既能改善EOSP患者的凝血功能，又不增加患者的出血风险。

表2 2组早发型重度子痫前期（EOSP）患者治疗前后凝血功能指标比较Table 2 Comparison of coagulation function indexes between the two groups of patients with EOSP before and after treatment （±s，s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别对照组试验组t值P值例数/例51 55 PT TT治疗后20.79±1.57①17.12±1.66①②11.673＜0.001治疗前11.66±0.98 11.58±0.95 0.427 0.671治疗后18.67±1.42①14.25±1.33①②16.548＜0.001 APTT治疗前34.25±2.18 34.69±2.17 1.041 0.300治疗后41.97±3.05①35.74±2.87①②10.835＜0.001治疗前16.24±1.52 16.71±1.59 1.553 0.123

2.3 2组患者的妊娠结局比较表3结果显示：治疗后，试验组患者的终止妊娠时间长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），而2组患者的产后2 h出血量和分娩方式比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。提示半夏白术天麻汤联合小剂量低分子肝素钙治疗，可延长EOSP患者孕周，从而有利于促进胎儿成熟、改善围生儿结局。

表3 2组早发型重度子痫前期（EOSP）患者的妊娠结局比较Table 3 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups of patients with EOSP （±s）

①P＜0.01，与对照组比较

组别对照组试验组t/χ2值P值例数/例51 55终止妊娠时间/周35.98±1.74 37.01±1.88①2.921 0.004产后2 h出血量/mL 322.48±15.75 317.56±20.27 1.388 0.168分娩方式/[例（%）]剖宫产48（94.12）45（81.82）3.720 0.054自然分娩3（5.88）11（18.18）

2.4 2组患者的围生儿结局比较表4结果显示：2组患者的胎儿生长受限、胎儿窘迫、新生儿窒息、新生儿死亡和死胎等各项围生儿结局比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表4 2组早发型重度子痫前期（EOSP）患者的围生儿结局比较Table 4 Comparison of perinatal outcomes between the two groups of patients with EOSP [例（%）]

2.5 2组患者的并发症发生率比较表5结果显示：2组患者的肝功能损害、肾功能衰竭、心力衰竭、HELLP综合征、高血压脑病和胎盘早剥等并发症发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表5 2组早发型重度子痫前期（EOSP）患者的并发症发生率比较Table 5 Comparison of incidence of the complications between the two groups of patients with EOSP [例（%）]

3 讨论

早发型重度子痫前期（EOSP）为妇产科急危重症，表现为胎盘组织细胞凋亡，滋养细胞侵入受限，胎盘着床浅，螺旋小动脉狭窄，胎盘血流灌注大幅度减少[6]。目前，西医对EOSP的发病机制尚未完全清楚，主要通过评估孕妇脏器损伤情况选择终止妊娠或期待保守治疗，对于后者往往需要密切监护，在保证孕妇安全的前提下延长孕周，促进胎儿生长，避免因胎儿不成熟而出现围生儿死亡的结局。因EOSP患者机体呈高凝血状态，故临床首选硫酸镁解痉，辅以降压、改善微循环、补充电解质及促进胎肺成熟等对症治疗，再重点展开抗凝治疗。

低分子肝素钙是通过化学或酶解聚后形成的片段，即小分子量肝素，相对分子量较小，半衰期长，抗凝作用强，可促进血栓溶解，实现抗血小板聚集的目标[7]。McLaughlin K等[8]的研究表明，低分子肝素钙可用于预防高危孕妇先兆子痫。本研究中，对照组患者治疗后的PT、APTT、TT延长，提示小剂量低分子肝素钙在改善病理性血液高凝状态、疏通微循环方面效果良好。据报道[9]，小剂量低分子肝素钙还可结合并激活血管活性物质和血管紧张素，抑制血管收缩，改善多脏器血流灌注，从而减小脏器损伤和胎盘功能退化导致的不良母婴结局发生的风险。胎儿生长受限、胎儿窘迫等均由胎盘功能减退引起。本研究结果显示：对照组患者的肝功能损害、肾功能衰竭及心力衰竭的发生率均不足10%，胎儿生长受限、胎儿窘迫的发生率均不足30%，处于妊娠一般水平范围内（2.7%～38.5%）[10]，证实了低分子肝素钙在治疗EOSP中的有效性。

中医学认为，EOSP属于“子晕”“子痫”等范畴，与素体虚弱、七情内伤、嗜食肥甘厚味等因素有关。《素问·至真要大论》云：“诸风掉眩，皆属于肝”；《丹溪心法》云：“无痰不作眩”；《景岳全书》云：“无虚不作眩”。以上论述提示风、痰、虚均可诱发EOSP。痰浊多源于脾虚，脾虚则水液运化失调，痰湿停聚，气血津液运行不畅，加上妊娠后阴血养胎，肝失濡养致肝阳上亢，挟痰浊上扰而引发本病。可见EOSP发病机理与阴血不足、肝阳上亢、痰浊上扰相关，故治疗上应以健脾化湿、平肝潜阳为主要治则。半夏白术天麻汤以半夏、白术、天麻为君药，其中，半夏有化痰燥湿、降逆止呕之功，白术有健脾化痰祛湿之效，天麻可平肝熄风[11]；茯苓健脾利湿，苍术健脾燥湿，橘皮理气健脾，钩藤化痰熄风止痉，共为臣药，以增强半夏、白术和天麻祛湿、化痰、熄风之功效[12]；黄芪补中益气，人参补益元气，配合白术、茯苓、半夏、橘皮，取六君子汤之和中化痰、健脾益气之意[13]；丹参活血化瘀，郁金化痰开窍，石菖蒲行气活血，黄柏苦寒，以防人参、黄芪之燥烈[14]，共为佐药。现代药理学研究发现，半夏有祛痰止呕作用，可预防高脂血症发生[15]；天麻有降血压、抗惊厥、抗血栓的作用[16]；白术可抑制子宫收缩、血液凝集，并有利尿、镇静的作用[17]；丹参可增强机体抗氧化能力，改善血液高凝状态，延长孕周[18]。全方组方严谨，配伍得当，共奏平肝熄风、健脾益气、活血祛湿之功效。

本研究结果显示：试验组终止妊娠时间长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），提示半夏白术天麻汤联合小剂量低分子肝素钙治疗，可延长EOSP患者的孕周，从而有利于促进胎儿成熟、改善围生儿结局。围生儿结局方面，2组患者的胎儿生长受限、胎儿窘迫、新生儿窒息、新生儿死亡和死胎等各项围生儿结局比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），可能与本研究的样本量较小有关。此外，2组患者的并发症发生率、产后2 h出血量和分娩方式比较，差异也均无统计学意义（P＞0.05），提示半夏白术天麻汤联合小剂量低分子肝素钙的治疗方案不会增加患者并发症和产后出血量，也不会影响患者的分娩方式，当然，也有可能与本研究的样本量较小有关。

综上所述，半夏白术天麻汤联合小剂量低分子肝素钙可有效改善EOSP患者凝血功能，延长终止妊娠时间，且不会增加患者产后出血量以及并发症。但由于本研究存在样本量不足等缺陷，半夏白术天麻汤联合小剂量低分子肝素钙治疗EOSP患者时能否进一步优化母婴结局，有待进行多中心、大样本的随机对照试验加以论证。