米诺环素联合甲硝唑治疗重度牙周炎疗效及其对龈沟液中炎性因子和骨代谢因子的影响

江双凤 刘进 周琦 林楚如

作者单位：深圳市第二人民医院口腔科，广东 深圳 518035

牙周炎是口腔科常见疾病，国内成年人牙周炎的患病率已超过80% ，其中重度慢性牙周炎约5%～15%，且年龄越大重度牙周炎的患病率越高、病情越重[1]。重度牙周炎患者的牙龈肿胀出血、牙槽骨丧失、牙齿松动及脱落等症状，严重影响生活质量。牙周炎治疗以龈上洁治、龈下刮治和根面平整及辅助性药物治疗为主，目的是使口腔内菌斑、牙石等病因刺激物彻底清除，减轻牙龈的炎症，减小牙周袋，并使牙周组织获得再生，且要长期保持疗效[2]。有研究报道，采用抗菌药物治疗重度慢性牙周炎可获得显著疗效，尤其是牙周袋较深的患者，效果更为显著[3]。米诺环素和甲硝唑均为抗菌药物，二者联合使用可使重度牙周炎的症状显著减轻甚至消除。本研究探讨米诺环素和甲硝唑联合使用的治疗效果以及对龈沟液中炎性因子和骨代谢因子的影响。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取2018年11月～2020年12月我科收治的58 例重度牙周炎患者作为研究对象。纳入标准：①符合《牙周病学》[4]中重度牙周炎诊断标准；②对米诺环素和甲硝唑无过敏；③口腔内牙齿不少于20 颗；④6 个月内无牙周治疗史；⑤患者及家属自愿参加本次研究并签署知情同意书。排除标准：①伴随全身严重免疫性疾病者；②有认知障碍，不能配合者；③治疗前2 个月使用抗菌药及非甾体抗炎药者：④有严重精神障碍者；⑤严重心肝肾功能不全。将患者随机分为观察组和对照组，各29 例。观察组男13 例，女16 例；平均年龄（38.02±5.17）岁；平均病程（4.97±1.33）年。对照组男14例，女15 例；平均年龄（39.23±5.23）岁；平均病程（4.96±1.19）年。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法两组患者均进行标准化牙周基础治疗,去除局部剌激,采用龈上洁治、龈下刮治及根面平整术清除软垢、去除菌斑、牙石和软垢、食物嵌塞后，使用3% H2O2、洗必泰两种溶液交替清洗牙周袋。对照组：常规牙周基础治疗口服甲硝唑片（北京凯因科技股份有限公司，规格：0.2g，批准文号：国药准字H11022489），1 次/d，连续服药2 周。观察组：在对照组基础上联合给予局部盐酸米诺环素软膏（生产企业：Sunstar INC，规格：0.5g/支，批准文号：进口药品注册证号H20150106），洁治或龈下刮治后,将软膏注满患部牙周袋内，1 次/周，连续使用4 次。用药2h 内禁水禁食，禁止漱口。

1.3 观察指标①临床疗效判定标准[5]：经2 周治疗后，临床症状（菌斑、牙龈肿痛、牙周袋、牙龈出血和口臭）完全消失，牙周探测深度恢复正常或减小＞2mm 为显效；临床症状有所缓解，牙周探测深度减小1～2mm 为有效；临床症状无改变甚至有严重倾向，牙周探测深度减小＜1mm 或未减小为无效。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。②炎症因子：采用美国贝克曼库尔特有限公司生产的全自动电化学发光仪(型号：DXI800)及配套试剂盒，酶联吸附法检测白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏 C 反应蛋白（hs-CRP）水平。③骨代谢因子：采用电化学发光免疫分析法检测降钙素（PCT）、I 型胶原C 端肽（CTX）、Ⅰ型前胶原氨基N 端前肽(PINP)、骨钙素（BGP）水平。

1.4 统计学方法采用 SPSS 22.0 软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；计数资料以百分数表示，采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较观察组的临床总有效率显著高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后炎症因子比较治疗后，两组患者龈沟液中IL-1β、IL-6、TNF-α、hs-CRP 水平均下降，且观察组均低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后炎症因子水平比较

2.3 两组患者治疗前后骨代谢因子比较治疗后，两组患者PCT、CTX 水平降低，而PINP、BGP水平升高，且观察组PCT、CTX 水平低于对照组（P＜0.05），PINP、BGP 水平高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后骨代谢因子水平比较

3 讨论

随着人们饮食习惯的多样化，接触到的物理和化学刺激越来越多，导致口腔疾病的发病率呈明显上升趋势，如不及时诊治，随着牙周炎症加重，会引发牙齿脱落，给患者带来严重危害。牙周基础治疗目的是为了清除牙周致病菌，主要采用机械手段将牙结石去除，防止细菌再次渗入，避免诱发免疫反应和炎症反应。有研究表明，革兰阳性和兼性厌氧菌是重度牙周炎患者牙周袋中菌斑的主要病菌[6]。米诺环素是一种广谱抗菌的四环素类抗菌药，能够有效抑制革兰阳性菌，主要原理是将致病微生物的细胞壁破坏，防止蛋白质和DNA 的合成[7]。甲硝唑被WHO 确定为抗厌氧菌的首选药物，特别是对牙周炎中的厌氧菌有较强的作用，是公认的抗厌氧菌特效药[8]。

本研究结果显示，观察组的临床总有效率显著高于对照组，提示甲硝唑联合米诺环素治疗重度牙周炎的效果更佳，对疾病的缓解更加明显。盐酸米诺环素注入患者牙周袋后，对多种牙周的致病菌起到杀灭效果，迅速减轻牙周组织的炎症反应，改善相关症状以及牙周袋深度[9]。同时，甲硝唑能缓解牙龈疼痛和止血，杀灭厌氧微生物，并且在体内还原后经代谢合成的代谢物也能抑制厌氧菌，干扰其繁殖、生长，进一步诱导细菌凋亡[9]。两者联合使用起到协调作用，临床疗效更佳。IL-1β 是机体重要的炎症因子，可诱导中性粒细胞趋化，导致炎症范围扩大，骨细胞的正常代谢活动受到干扰，使骨细胞生存的微环境恶化；IL-6 对胶原降解有抑制作用，促使骨细胞过氧化，进而使牙周局部引发炎症；TNF-α 与IL-1β 起到协同作用，破坏牙周结缔组织及骨组织；hs-CRP 是常见的炎症指标，与重度牙周炎有密切关系[10，11]。本研究中，观察组炎症因子指标均低于对照组，提示甲硝唑联合米诺环素可以降低龈沟液中的炎症因子水平，改善重度牙周炎患者的临床症状。盐酸米诺环素软膏的主要成分是二甲胺四环素，对细菌蛋白质的合成有抑制作用，促进牙周膜成纤维细胞的增殖，进而减轻患者的炎症反应[12]。此外，米诺环素还能抑制多种兼性厌氧菌等致病菌，能够快速改善由该致病菌等引起的牙周炎[13]。因此，在甲硝唑的基础上给予局部盐酸米诺环素软膏可提高整体治疗效果，进一步降低患者因重度牙周炎引起的炎症指标水平。有研究表明，骨折愈合过程主要是破骨细胞与成骨细胞的相互作用所致，大多数细胞代谢产物均参与此过程[14]。因此对比治疗前后这些细胞代谢产物的表达水平可以观察牙周组织愈合以及骨丢失情况[15]。本研究中，观察组PCT、CTX 水平低于对照组，PINP、BGP水平高于对照组，提示甲硝唑联合米诺环素治疗可以改善患者的骨代谢。米诺环素为四环素类药物，四环素能螫合钙，促进骨的形成和抑制骨的吸收。还有研究表明，米诺环素能够抑制骨吸收、刺激骨代谢。故观察组骨代谢因子水平优于对照组。

综上，甲硝唑联合米诺环素治疗重度牙周炎效果显著，可改善牙周症状，快速减轻患者龈沟液的炎症反应以及改善骨代谢。因本研究存在样本量小等局限因素，后期还需大量的前瞻性研究进行验证。