具有自身免疫特征间质性肺炎的临床特点分析

张美泉

作者单位：福建省老年医院呼吸与危重症医学科，福建 福州 350003

一些特发性间质性肺炎（Idiopathic interstitial pneumonia，IIP）患者除了IIP 的表现外，临床表现、血清学或形态学特征提示可能存在潜在的自身免疫性疾病，但又不能被诊断为某一种具体的结缔组织病（CTD）。对于这些患者，不同的研究者提出了不同的诊断标准及疾病名称，但缺乏统一共识[1]。2015年ERS/ATS 成立了“未分化结缔组织病相关性间质性肺疾病工作组”，将其命名为“具有自身免疫特征的间质性肺炎（Interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）”，该类患者临床、血清及影像学表现等均多样化，容易与CTD 相关间质性肺病（CTDILD）混淆[2]。本研究回顾性分析19 例IPAF 患者及22 例CTD-ILD 患者的临床资料，从而提高临床对IPAF 的认识，指导IPAF 相关的诊疗措施。

1 材料与方法

1.1 研究对象选择我院2019年1月～2021年1月住院的19 例IPAF 患者作为IPAF 组，其中男7 例，女12 例，平均年龄（53.78±12.6）岁，吸烟者5 例。同时选取CTD-ILD 患者22 例作为CTD-ILD 组，男10 例，女12 例，平均年龄（56.50±10.9）岁，吸烟者4 例。两组患者性别、年龄、吸烟等一般资料对比差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究通过我院伦理委员会批准。

1.2 纳入标准IPAF 诊断符合2015年ERS/ATS 提出的IPAF 共识的标准[2]。诊断IPAF 首先需要满足先决条件：所有患者需经过HRCT 或手术活检证实存在间质性肺疾病（ILD）；已经过详细临床评估除外已知病因的ILD 和不存在确切的CTD。所有患者满足上述先决条件，并且在以下3 个方面诊断标准中至少具有两个方面的表现：①临床表现：包括特征性的肺外表现；②血清学：包括特征性的自身抗体；③形态学：包括特征性的胸部影像学特点、肺组织病理特点或生理特点。CTD-ILD 诊断符合由中国医师协会风湿免疫科医师分会风湿病相关肺血管/间质病学组提出的2018 中国结缔组织病相关间质性肺病诊断和治疗专家共识[3]。CTD 的诊断主要参考干燥综合征[4]、类风湿性关节炎[5]、系统性硬化症[6]、系统性红斑狼疮[7]、皮肌炎/多发性肌炎[8]等相应的国际通用标准。ILD 主要根据临床表现、胸部高分辨率CT、肺功能检测结果明确[9～11]。

1.3 排除标准①合并其他肺疾病者；②矽肺、尘肺、石棉肺、吸入性有机物等因素引起的ILD；③药物引起的ILD 及特发性ILD；④存在严重的心源性肺功能不全者。

1.4 观察指标①临床表现及体征；②实验室检查：血清免疫学指标、肺功能、肿瘤指标（参考范围：CA125：0～30U/ml，CEA：0～2.5ng/ml，CA199:0～20IU/ml，CA153：0～28U/ml，NSE：0～9ng/ml，CYFRA21-1：0～3.3ng/ml）；③影像学表现；④治疗及随访。

1.5 肺组织免疫组织化学检测肺组织穿刺活检后将肺组织放入DEPC 水中处理后以甲醛固定，脱水后常规石蜡包埋，肺组织病理切片行HE 染色，观察Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原表达情况。

1.6 统计学方法采用SPSS 22.0 统计软件分析数据，计量资料正态分布用均数±标准差（±s)表示，两两比较采用独立样本t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现及体征IPAF 组中咳嗽、咳痰14 例（73.68%），呼吸困难15 例（78.95%），Velcro 啰音14例；CTD-ILD 组中干燥综合征相关的ILD 8 例，类风湿性关节炎相关的ILD 6 例，系统性硬化症相关的ILD 3 例，系统性红斑狼疮相关的ILD 3 例，皮肌炎相关的ILD 2 例，表现咳嗽、咳痰19 例（86.36%），呼吸困难17 例（77.27%），Velcro 啰音16 例，两组呼吸系统表现对比差异无统计学意义（P＞0.05）。

通过对比两组肺外表现发现IPAF 组主要临床表现是技工手、雷诺现象，而CTD-ILD 组是关节痛，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。而发热、晨僵等肺外表现在两组患者中对比差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者肺外表现比较（n）

2.2 实验室检查IPAF 组中抗核抗体（ANA）≥1∶320、抗Ro-52 抗体较CTD-ILD 组更常见，而CTD-ILD 组中抗CCP 抗体、抗SSB 抗体较IPAF 组多见，差异具有统计学意义（P＜0.05）。其他自身免疫相关抗体两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者自身免疫相关抗体表达情况比较（n）

IPAF 组可见多种肿瘤标志物升高，且以CEA、CA199 常见，其次为NSE、 CYFRA21-1、CA125；CTDILD 组以CEA、CA199、CA125、NSE 等肿瘤标志物升高较常见，其中IPAF 组CA199 明显升高，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）；两组患者肺功能表现均以不同程度的限制性通气功能障碍及弥散障碍为主，血气分析提示不同程度的低氧血症，BNP 及D-二聚体均有不同程度的升高，但两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者肿瘤标志物、肺功能、血气、D-二聚体水平比较

2.3 影像学表现IPAF 组常见的HRCT 表现：不规则纤维条索影11 例（57.89%）、网格影10 例（52.63%）、磨玻璃影10 例（52.63%），但与CTD-ILD 组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；但牵拉性支气管扩张在两组的表现不同，以CTD-ILD 组常见，两组对比差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者HRCT 表现（n）

2.4 两组Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原表达水平IPAF 组肺组织中可见少量Ⅰ型胶原（1.473±0.235）、Ⅲ型胶原（2.504±0.412）表达，主要分布于血管周围；CTD-ILD 组可见大量纤维组织增生的Ⅰ型胶原（4.431±0.308）、Ⅲ型胶原（6.973±0.326）表达，呈棕褐色，强阳性表达，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。见图1。

图1 两组肺组织切片Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的表达（10×10）

2.5 治疗及转归IPAF 组中17 例均给予不同剂量的糖皮质激素（0.5～1mg·kg-1·d-1）口服治疗，3 例予以激素联合免疫抑制剂治疗（1 例硫唑嘌呤、1 例硫酸羟氯喹、1 例环磷酰胺），4 例予以激素联合吡啡尼酮抗纤维化治疗，10 例予以糖皮质激素联合乙酰半胱氨酸泡腾片治疗；另2 例IPAF 患者口服乙酰半胱氨酸泡腾片治疗。CTD-ILD 组中19 例给予不同剂量的糖皮质激素（0.5～1mg·kg-1·d-1）口服治疗，其中4 例给予甲强龙冲击（第1 天240mg/d，第2 天120mg/d，第3 天40mg/g）治疗，继之予以口服激素、乙酰半胱氨酸泡腾片维持治疗，12 例予以激素联合免疫抑制剂（包括硫唑嘌呤、硫酸羟氯喹、环磷酰胺）等治疗，3 例予以激素联合吡啡尼酮抗纤维化治疗；另3 例CTD-ILD 患者仅口服乙酰半胱氨酸泡腾片治疗。

2.6 转归情况好转出院：IPAF 组16 例（84.21%），CTD-ILD 组17 例（77.27%）；自动出院：IPAF 组2 例（10.53%），CTD-ILD 组3 例（13.64%）； 病死率：IPAF 组5.26%（1/19），CTD-ILD 组9.09%（2/22）。两组病情转归情况对比差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

ILD 是一类病因各异的弥漫性炎性和（或）纤维化性肺部疾病，其中IIP 的诊断需排除一些已知病因，如CTD、药物毒副反应或环境暴露等。而有不少研究发现大约25%的IIP 患者具备某些潜在自身免疫过程的临床特征，但这些特征不足以诊断为任一种ILD，2015年由ERS/ATS 提出IPAF，是介于IIP 与CTD-ILD 之间的一类特殊的ILD。

有报道IPAF 最常见的肺外表现是技工手，而Ahmad 等[12，13]通过回顾性分析总结出IPAF 患者最常见的临床表现是雷诺现象，其次是关节炎或晨僵，最后是手指肿胀，而CTD-ILD 主要症状是发热、关节痛、干燥症状。而本研究结果显示IPAF 组肺外表现最常见主要症状是技工手、雷诺现象，CTDILD 组肺外表现主要症状是关节痛，与上述报道一致。

血清抗体是诊断IPAF 的重要条件。Oldham等[14]研究发现，IPAF 患者ANA≥1∶320、RF≥2 倍常见，抗CCP 抗体和抗SSA 抗体阳性在CTD-ILD患者中更常见，本研究发现IPAF 患者ANA≥1∶320、抗Ro-52 抗体常见，而CTD-ILD 组中抗CCP 抗体、抗SSB 抗体较IPAF 组多见，本研究与报道存在一定差异，考虑与样本量少有关。已有研究表明[15]，肿瘤标志物与肺间质纤维化存在一定相关性，本研究发现两组患者肿瘤标志物表达均有不同程度升高，IPAF 组较CTD-ILD 组患者CA199 明显升高，进一步验证以上观点；而肺功能损害主要表现为限制性通气功能障碍及弥散功能障碍为主，血气分析提示不同程度的低氧血症，与多数研究一致。黄志俭等[16]发现ILD 患者血清BNP 水平能较好地反映其右心功能情况，本研究发现两组患者BNP 水平均可表现为同程度的升高，提示间质性肺疾病患者有不同程度的肺血管受累；另外本研究还发现D-二聚体在间质性肺疾病患者中均有不同程度的升高，提示间质性肺疾病的患者可能存在一定程度血液高凝状态，有待更进一步研究其中的相关性。Chartrand等[17]报道的56 例IPAF 患者中，HRCT 分型最常见的是NSIP 型（57.1%），其次是NSIP 伴OP 型(18%)，UIP 型仅占9%，本研究提示IPAF 组常见的HRCT表现为：不规则纤维条索影、网格影、磨玻璃影，同时进行肺组织病理免疫组织检测提示IPAF 组的Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原表达水平较CTD-ILD 组低，提示CTD-ILD 患者纤维化程度更明显。两组患者对激素及免疫抑制剂治疗反应较好，吡啡尼酮治疗IPAF及CTD-ILD 患者的疗效仍待进一步研究。

本研究只是初步的回顾性分析，存在局限性，且样本量少，容易出现结果的偏移情况，尚需要大样本前瞻性研究来指导我们认识IPAF。