骨髓、脾脏18F-氟代脱氧葡萄糖摄取值评估恶性肿瘤预后的研究进展

卓尹杰，孙建男

1哈尔滨医科大学大庆校区研究生院，黑龙江 大庆 163000

2大庆油田总医院影像科，黑龙江 大庆 163000

全身免疫炎症反应与恶性肿瘤的发生、发展有着密切联系的观点早已得到广泛认可[1-2]。在恶性肿瘤的背景下免疫细胞可募集于肿瘤基质[3-4]，释放多种细胞因子，发挥解除增长抑制、促进肿瘤新生血管生成、协助肿瘤细胞转移等作用，进而增强恶性肿瘤侵袭性[1,5-7]。有研究发现，反映全身免疫炎症反应的生物指标（如中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值和C反应蛋白等）可以预测多种恶性肿瘤的预后[8-11]。单核巨噬细胞系统（mononuclear phagocyte system，MPS）在免疫炎症反应的发生与维持中起着不可或缺的作用，骨髓及脾脏为其主要活性器官，基于以上信息，有学者认为骨髓及脾脏的代谢与肿瘤相关免疫炎症反应存在密切联系。进一步研究发现，脾脏在18F-氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）正电子发射计算机断层显像（position emission tomography，PET）/CT中对FDG的高摄取值提示恶性肿瘤患者全身炎症反应增强[12]，甚至发现骨髓FDG高摄取值与患者的不良预后相关[13]。故本文就脾脏、骨髓18F-FDG摄取值在恶性肿瘤患者预后评估方面的应用进行综述。

1 18F-FDG PET/CT 常用代谢参数

18F-FDG PET/CT中常用于预测恶性肿瘤患者预后的半定量参数有原发灶最大标准摄取值（maximum standard uptake value，SUVmax）、肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）和病灶糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）。其中MTV指感兴趣区内一定代谢活性以上的病灶体积总和，TLG指病灶平均摄取值（mean standardized uptake value，SUVmean）与MTV的乘积。鉴于骨髓及脾脏FDG摄取值高低与肿瘤相关免疫炎症反应程度相关，所以骨髓SUVmean、脾脏与肝脏标准摄取值的比值（spleen-to-liver uptake ratio，SLR）和骨髓与肝脏标准摄取值的比值（bone marrow-to-liver uptake ratio，BLR）等被提出用于预测恶性肿瘤患者的预后[14-15]。

2 骨髓及脾脏18F-FDG 摄取值在恶性肿瘤患者预后评估中的价值

2.1 对胸部恶性肿瘤的预后评估价值

2.1.1 肺癌 正常情况下，骨髓对FDG有轻度的生理性摄取，骨髓上出现肉眼可见的放射性异常浓聚常提示血液系统疾病、恶性肿瘤侵袭骨髓或急性感染等。但是，当骨髓内出现视觉评估不敏感的代谢增高时，它对临床疾病诊疗有何价值？早在2006年，Prévost等[16]分析了120例非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的临床及影像资料，在PET/CT图像视野中3个均匀的椎体上以其75% SUVmax为等高线自动勾画感兴趣体积（volume of interest，VOI），获得 3个椎体各自的SUVmean并求其平均值作为骨髓SUVmean，根据体重和身高对其进行标准化校正，结果发现骨髓SUVmean≥1.7组患者的中位生存时间为5个月，骨髓SUVmean＜1.7组患者的中位生存时间为27个月，差异有统计学意义（P=0.00006）。近年来，几项类似研究对不同的肺癌患者进行了生存分析。Lee等[17]排除了患急性炎症、血液系统疾病等可能影响骨髓FDG摄取值的病例后，纳入接受放化疗的106例NSCLC 患者，以T11、T12、L3、L4、L55 个椎体的 FDG摄取平均值作为骨髓SUVmean，VOI的勾画方式同Prévost等[16]的研究，研究结果显示 BLR＞0.8的患者比BLR≤0.8的患者拥有更短的无进展生存期（progression-free survival，PFS）（P＜0.01）和总生存期（overall survival，OS）（P=0.04）。对于接受根治性手术切除的NSCLC患者，SUVmax和BLR均是预后的独立影响因素，BLR≤0.8的患者与BLR＞0.8的患者相比，2年无复发生存率（recurrence-free survival，RFS）（71.6%vs 43.2%）和 2年总生存率（90.2%vs 74.3%）均明显更高[18]。不难看出，骨髓代谢活性高的NSCLC患者预后更差。然而，对于小细胞肺癌患者，骨髓SUVmean是PFS的独立影响因素，却不能很好地预测OS[15]。此外，研究人员还按照美国退伍军人管理局肺癌研究组（Veterans Administration Lung Study Group，VALSG）分期将患者分为局限期组（病变限于一侧胸腔，且能被纳入单个可耐受的放射治疗野内）与广泛期组（病变超过一侧胸腔，包括恶性胸腔积液和心包积液或血行转移），发现广泛期组与骨髓代谢活性高的局限期组患者的PFS比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[15]。Li等[19]纳入了 195 例 pT1～2N0M0期肺腺癌患者，结果显示BLR高的患者肺癌复发风险更高，这与上述几项研究的结论类似，但这项研究还强调了BLR与复发风险之间的饱和效应——当BLR不超过0.7的时候，复发风险随BLR的增加而升高，BLR高于0.7时，复发风险不再升高。

2.1.2 乳腺癌 脾脏和肝脏作为MPS的主要活性器官也被用于预后的评估。一项关于浸润性导管癌的生存分析显示，单因素Cox回归分析表明，脾脏 SUVmean、骨髓 SUVmean、肝脏 SUVmean和原发肿瘤SUVmax均可能是PFS的影响因素（P＜0.05）；多因素Cox回归分析显示，脾脏SUVmean是影响乳腺癌患者术后复发的独立危险因素（P=0.032）。考虑到肝脏、脾脏和骨髓这3个器官之间可能存在生物学联系，因而骨髓SUVmean未被纳入此研究的多因素分析[20]。Şahin 和 Elboğa[21]纳入 193 例浸润性导管癌患者和100例健康体检人群，分别作为肿瘤组和对照组，为保证测量值的可重复性，选择测量肺、心肌、肝脏、脾脏及骨髓的SUVmax，结果显示，肿瘤组 和 对 照 组 肝 脏SUVmax（[3.56±1.04）vs（3.18±0.96），P＜0.0001]、脾 脏SUVmax（[2.53±0.46）vs（2.09±0.31），P＜0.0001]及骨髓SUVmax（[2.34±0.51）vs（1.97±0.34），P＜0.0001]比较，差异均有统计学意义，而两组心肌SUVmax（[4.36±1.15）vs（4.45±1.08），P=0.18）]和肺SUVmax（[0.46±0.16）v（s0.43±0.11），P=0.08]比较，差异均无统计学意义，且发现MPS主要活性器官的高SUVmax与公认的预后因素（如更大的肿瘤长径、更高的组织学分级、淋巴结转移阳性、淋巴管浸润阳性、Ki-67高表达）显著相关。

2.2 对腹盆部恶性肿瘤的预后评估价值

2.2.1 胃癌 Lee等[22]纳入309例行根治性胃癌切除术的患者，随访过程中38例患者病情复发，复发患者的骨髓SUVmean（[1.68±0.36）v（s1.47±0.34），P＜0.01]及BLR（[0.85±0.16）v（s0.72±0.16），P＜0.01]均明显高于未复发患者，BLR低的患者2年RFS（97.2%vs 80.5%，P＜0.01）和 2年总生存率（99.2%vs 89.1%，P＜0.01）也明显更高，生存分析显示BLR是胃癌患者RFS及OS的独立影响因素，但是骨髓SUVmean并没有在多因素Cox回归分析中显示出肯定的预后价值，这一结果与一项关于小细胞肺癌的研究结果相似[15]。BLR和骨髓SUVmean均是反映骨髓代谢活性的参数，BLR之所以表现出更好的统计学意义，可能是因为将肝脏SUV作为本底求比值降低了个体之间的差异，从而提高了准确性。Yoon等[23]发现原发灶SUVmax、美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期和SLR均是影响胃癌患者复发的重要因素，但最终多因素分析显示仅SLR是复发的独立预测因子。这项研究与Şahin和Elboğa[21]的研究相似，即测量MPS主要活性器官的SUVmax而非SUVmean，然而同样肯定了其预后价值。

2.2.2 胆管癌 Pak等[14]将64例无法进行手术切除治疗的胆管癌患者根据脾脏及肝脏摄取FDG的情况分为A组（n=11，脾脏SUVmean高于肝脏SUVmean）和B组（n=53，脾脏SUVmean低于肝脏SUVmean），发现A组患者的OS更短（P=0.0008），SLR＞1是不良预后的独立预测因子（HR=6.0153，95%CI：1.7193～21.0460，P=0.0052），骨髓的FDG摄取情况在两组中表现类似，但这并不能否定骨髓代谢参数在胆管癌患者预后评估方面的价值。

2.2.3 直肠癌 Lee等[24]发现，直肠癌肿瘤分期为T3～4期（1.76±0.42）和有肝脏转移病灶（2.19±0.42）的患者骨髓SUVmean分别高于肿瘤分期为T1～2期（1.59±0.34，P=0.011）和无远处转移（1.69±0.40，P＜0.001）的患者，并且骨髓SUVmean在单因素分析和多因素分析中均与患者病情进展关系密切。而Kim等[25]则探究了脾脏代谢参数对直肠癌的预后价值，发现低SLR的患者拥有更高的2年RFS（SLR≤0.815）和总生存率（SLR≤0.731），认为SLR是直肠癌患者根治性手术后复发和死亡的独立影响因素。

2.2.4 宫颈癌 对于宫颈癌，Lee等[26]发现不同的治疗方案对骨髓代谢参数的预后价值有一定影响，145例患者被分为手术治疗组和联合放化疗组。在手术治疗组中，骨髓代谢参数并没有表现出预后价值；在联合放化疗组中，BLR是患者远处无 复 发 生 存 期（distant recurrence-free survival，DRFS）的重要影响因素。但是忽略治疗方式时，骨髓代谢活性高（BLR＞0.82）的宫颈癌患者局部复发（HR=2.32，P=0.031）和远处转移复发（HR=3.01，P=0.025）的风险更高。

2.3 对头颈部恶性肿瘤的预后评估价值

Cicone等[27]分析了原发灶 SUVmax、SUVmean和骨髓SUVmean等PET/CT代谢参数对35例头颈部鳞状细胞癌患者的预后评估价值，结果只有骨髓SUVmean体现出了较好的预后价值。Lee等[28]在Cicone等[27]研究的基础上增加患者数量至157例，增加BLR作为骨髓代谢参数，用PFS和DRFS作为终点事件反映患者预后情况，结果显示，拥有更高骨髓SUVmean（27.2个月vs 64.9个月，P＜0.01）和BLR（23.1个月vs 64.9个月，P＜0.01）的患者中位PFS更短，低BLR（＜0.85）的患者拥有更高的1年远处无复发生存率（97.4%vs 84.7%，P＜0.01），表明骨髓代谢对头颈部鳞状细胞癌有显著预后评估价值。

2.4 对其他恶性肿瘤的预后评估价值

2.4.1 淋巴瘤 Lee等[29]纳入经病理证实的95例淋巴瘤患者，所有患者骨髓活检均为阴性，随访过程中35例患者出现骨髓侵犯。在无骨髓侵犯的60例患者中，骨髓SUVmean和BLR高的患者PFS更短，进一步分析表明，骨髓SUVmean和BLR与原发灶SUVmax一样，均是淋巴瘤患者PFS的独立预测因子。此外，该研究还发现随访期间无骨髓侵犯的骨髓FDG高摄取值患者与出现骨髓侵犯患者的预后相似。弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常见的淋巴瘤病理类型，Chang等[30]发现其预后也与骨髓代谢参数显著相关，研究表明，胸骨SUVmax≥1.6的患者PFS和OS均更短，且胸骨SUVmax≥1.6是OS的独立预测因子。Chen等[31]同样纳入DLBCL患者，发现骨髓高代谢患者（骨髓摄取FDG高于肝脏）与骨髓低代谢患者的骨髓活检阳性率分别为16.7%（3/18）、0.7%（1/147），但是骨髓FDG摄取值对PFS并没有表现出预测价值。

2.4.2 黑色素瘤 Seban等[32]结合所有病灶的肿瘤代谢体积（total metabolic tumor volume，TMTV）及BLR建立了一个关于程序性死亡受体1抗体（anti programmed cell death 1，anti-PDCD1，也称anti-PD-1）治疗转移性黑色素瘤的预后评估系统，以病灶40%SUVmax为阈值求得TMTV。研究发现，低风险组（TMTV≤25 cm3且BLR≤0.79）、中风险组（TMTV≤25 cm3且 BLR＞0.79，或 TMTV＞25 cm3且BLR≤0.79）、高风险组（TMTV＞25 cm3且 BLR＞0.79）的中位 OS分别为52.4、36.7、13.9个月（P=0.001）。在前一项研究的基础上，Seban等[33]试图探究骨髓及脾脏FDG摄取值与皮肤型黑色素瘤和黏膜型黑色素瘤患者预后的关系，对于皮肤型黑色素瘤，结果与既往研究[32]类似，BLR能较好地预测PFS和OS；然而，对于黏膜型黑色素瘤患者，仅原发灶SUVmax与较差的OS相关，骨髓及脾脏FDG摄取值对此亚型黑色素瘤患者的预后无预测价值。

3 小结与展望

近年来，炎症、免疫系统在肿瘤的发生、发展以及抗肿瘤治疗方面的作用成为研究热点，肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中的细胞因子可以促进肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移。大量研究表明，TME中存在大量肿瘤相关巨噬细胞（tumour-associated macrophage，TAM），TAM 在肿瘤的早期阶段主要发挥免疫监视的作用，随着肿瘤细胞基因突变与早期促炎免疫反应的结合，最终促进肿瘤细胞的免疫逃逸[34]。TAM主要来源为组织中驻留的巨噬细胞（如肝库普弗细胞、表皮朗格汉斯细胞和脑小胶质细胞等）以及从外周血中招募的骨髓来源单核巨噬细胞[35]。TAM活跃于肿瘤的不同发展阶段，这也许一定程度上增加了MPS的代谢负荷，在PET/CT中表现为骨髓及脾脏对FDG的高摄取。骨髓及脾脏代谢作为新型预后评估指标，在无创性评估肿瘤预后方面表现出应用前景，也许可作为一种新的影像生物标志物，用于实体恶性肿瘤患者疾病进展风险的分级。然而，用骨髓及脾脏代谢评估恶性肿瘤预后的研究仍处于早期阶段，缺乏前瞻性研究，选择偏差可能影响了研究质量。此外，多项研究是由同一个研究团队进行的，且纳入的研究对象多为亚洲人，可能存在偏倚。最后，这些评价骨髓及脾脏代谢活性的参数缺乏统一的测量标准。随着今后前瞻性、大样本和多中心研究的开展，骨髓及脾脏代谢可用于更多肿瘤的研究，其与患者临床特征及预后的关系也会得到进一步探索。