常规血液指标鉴别肝癌与良性肝病的研究进展

骆情情，王婷，张焜和

南昌大学第一附属医院消化内科，江西消化疾病研究所，南昌 330006

肝癌主要是指肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），是全球第六大恶性肿瘤和第三大肿瘤相关死因。2020年肝癌新发病例905 677例，死亡病例830 180例，分别占恶性肿瘤发病和死亡总数的4.7%和8.3%，严重威胁人类健康[1]。肝癌的病死率高、预后差，其早期临床症状不明显、不易被发现，确诊时往往已达中晚期，治疗效果差。因此，提高肝癌的早期诊断水平非常重要。目前，甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）是最常用的血清标志物，但其诊断肝癌的灵敏度和特异度较差，因此，人们一直在寻找新的肝癌血清标志物，以弥补AFP的不足，但收效欠佳。近年来的研究发现，一些常规实验室检查对肿瘤也有一定的诊断价值。本文就常规血液指标鉴别肝癌与良性肝病的研究进展进行综述。

1 血液炎性指标对肝癌的诊断价值

1.1 中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）

肿瘤常发生于炎症部位。炎症反应存在于肿瘤细胞微环境中，对肿瘤引起的组织损伤修复具有重要作用。当机体出现肿瘤时，局部往往伴随着一系列炎症反应，导致血小板增多、淋巴细胞减少、中性粒细胞增多[2]。外周血NLR对实体肿瘤具有一定的诊断价值。周帅等[3]研究发现，NLR在肝癌患者中明显上升，治疗后NLR明显下降，其诊断肝癌的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.870，灵敏度为83.8%，特异度为81.2%。梁芳等[4]分析了110例HCC患者、90例肝硬化（liver cirrhosis，LC）患者、90例慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者和90例健康者的NLR，从高到低依次为HCC、LC、CHB患者和健康者，且不同TNM分期HCC患者的NLR不同，从高到低依次为Ⅳ、Ⅲ、Ⅱ、Ⅰ期；以10.25为NLR诊断HCC的截断值，AUC为0.859，灵敏度为75.70%，特异度为85.70%，显示出NLR对肝癌具有较好的诊断价值。

NLR与AFP联合可进一步提高肝癌的诊断价值。Hu等[5]回顾性分析了369例HCC患者和176例良性肝病患者的NLR，结果显示，NLR诊断HCC的AUC为0.738，具有与AFP相似的特异度和灵敏度，AFP的特异度和灵敏度分别为0.881和0.561，NLR的特异度和灵敏度分别为0.858和0.539。NLR与AFP联合检测诊断HCC的AUC升至0.769，灵敏度升至0.767，但特异度降至0.773；在AFP＜20 ng/ml的HCC患者中，NLR作为单项指标表现出相对较好的AUC（0.685），优于血清丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）。

1.2 血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）

血小板可以通过血管内皮生长因子促进血管生成，抑制免疫系统功能，保护循环肿瘤细胞免受剪切应力，在肿瘤进展中起着关键作用。淋巴细胞通过诱导细胞毒性细胞死亡以及抑制肿瘤细胞增殖和迁移，在肿瘤免疫监视和肿瘤细胞防御中发挥重要作用[6]。肿瘤患者外周血小板增多，淋巴细胞计数减少，两者的比值PLR可用于恶性肿瘤的诊断。

赖泽如[7]分析了362例肝癌患者和188例良性肝病患者的NLR、PLR、肿瘤标志物、肝功能指标，发现单一标志物中AFP的诊断效能最高，AUC为0.789，最佳截断值为54.465 ng/ml；而对于AFP＜54.465 ng/ml的肝癌，PLR的诊断效能最高，AUC为0.724，灵敏度为0.728，特异度为0.638。郭静和李从荣[8]的研究发现，PLR、NLR和淋巴细胞与单核细胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）诊断肝癌的AUC分别为0.656、0.729和0.869；PLR的灵敏度为50.0%，特异度为84.0%；三者联合检测的AUC为0.924，灵敏度为93.1%，特异度为84.0%。周帅等[3]研究显示，PLR诊断肝癌的AUC为0.773，灵敏度为67.5%，特异度为73.1%，其诊断价值似乎不如NLR。

1.3 C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）

CRP是一种重要的炎症标志物，其本身并不是肿瘤标志物，但恶性肿瘤对机体组织的破坏及侵袭会导致炎性细胞浸润，多种肿瘤患者血清中CRP呈高表达状态[9]。

She等[10]研究发现，CRP诊断AFP阳性HCC患者和AFP阴性HCC患者的AUC分别为0.830和0.724；CRP与AFP联合检测诊断所有HCC患者的AUC为0.873，高于单独AFP检测的0.812；值得注意的是，65.9%的AFP阴性HCC患者CRP升高，因此认为CRP可以作为AFP阴性HCC患者的诊断标志物。Ma等[11]采用免疫组织化学方法检测134例HCC组织和126例非肿瘤组织中CRP的表达水平，发现CRP在HCC组织中高表达，而在非肿瘤组织中不表达；血清CRP诊断HCC的AUC为0.903，灵敏度和特异度分别为84.16%和61.59%，因而认为CRP有可能作为肝癌患者的血清标志物，可用于肝癌筛查。

2 血生化指标对肝癌的诊断价值

2.1 常规肝酶

ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）均是常规的肝酶检测项目，能反映肝功能状态。AST主要存在于肝细胞的线粒体中，ALT主要存在于肝细胞的非线粒体中，当肝细胞破坏时，ALT和AST释放到血液中，导致外周血中其水平升高。ALP多数源于肝脏，一旦发生肝癌，肝癌组织及周围肝细胞合成的ALP相应增加，因此肝癌患者的ALP水平明显升高。GGT则主要存在于肝内胆管上皮细胞和肝细胞的细胞质中，胆汁淤积可促进GGT的合成和释放。这些常规肝酶对肝癌的诊断具有一定意义[12-13]。

陈桦[14]探讨了ALT、AST及GGT对肝癌的诊断价值，发现3项指标单独诊断肝癌的AUC分别为0.85、0.78和0.73，三者联合诊断肝癌的AUC为0.95。Wang等[15]对176例HCC患者和359例CHB患者进行研究，发现GGT/AST诊断HCC的AUC为0.779，其诊断早期HCC患者、乙型肝炎病毒DNA（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）阳性HCC患者和HBV-DNA阴性HCC患者具有相似的AUC（分别为0.754、0.802和0.705），并与肿瘤大小无关，推测在早期肝癌诊断中，GGT/AST可能比AFP更有价值。Ding等[16]对473例HBV相关HCC患者和510例CHB患者的临床资料进行了回顾性分析，结果显示，AFP、ALT、AST和NLR诊断HCC的AUC 分别为 0.840、0.533、0.696和 0.684，AFP+ALT+AST联合诊断HCC的AUC为0.890，灵敏度为0.888，特异度为0.777，AFP+ALT+AST+NLR联合诊断HCC的AUC为0.897，灵敏度为0.877，特异度为0.777。可见常规肝酶对肝癌具有一定的诊断价值，联合检测的灵敏度、特异度均较高。

2.2 乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）

LDH是一种参与糖酵解的代谢酶，几乎存在于所有组织中，肝脏的LDH浓度最高，肝细胞损伤时LDH逸出。肝癌患者肿瘤组织的糖酵解速度明显高于正常组织，故肝癌患者的血清LDH水平升高[17]。

费梦雪等[18]研究发现，肝癌患者的血清LDH水平明显高于肝炎患者，其诊断肝癌的AUC为0.809，灵敏度为62.9%，特异度为84.1%，准确度为75.2%，说明LDH对肝癌具有一定的诊断价值。杜贤和覃坚[19]的研究发现，肝癌患者的血清LDH水平明显高于良性肝病患者，其诊断肝癌的灵敏度为65.5%，特异度为95.4%，准确度为81.5%，AFP、α-L-岩藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）联合检测诊断肝癌的灵敏度为89.4%，特异度为92.3%，准确度为91.0%，联合检测可明显提高诊断效能。有研究认为，与LDH同工酶联合检测可减少因AFP阴性所致的肝癌漏诊[20]。

3 凝血功能指标对肝癌的诊断价值

3.1 凝血四项

凝血四项包括凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝 血 酶 时 间（thrombin time，TT）、纤维 蛋白 原（fibrinogen，FIB），是临床上检测凝血功能的常用指标。在恶性肿瘤患者体内，肿瘤细胞是一个促凝剂，通过多种复杂机制破坏机体内凝血和抗凝血之间的动态平衡，从而导致机体的凝血功能紊乱[21]。

李卷等[22]研究发现，肝癌患者的PT、APTT、TT均长于良性肝病患者，而FIB水平低于良性肝病患者，PT、APTT、TT和FIB诊断肝癌的AUC分别为0.807、0.852、0.749和0.777，与肿瘤标志物联合检测的诊断特异度和灵敏度均高于单独检测。许德翔和张飞[23]的研究发现，肝癌患者的PT、APTT均长于良性肝病患者，FIB、抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，ATⅢ）水平均低于良性肝病患者，PT、APTT、FIB和ATⅢ诊断肝癌的AUC分别为0.771、0.809、0.768和0.870，联合诊断的AUC可达0.976，明显高于各指标单独检测。丁丽等[24]对228例原发性肝癌患者进行凝血功能检测，结果显示，原发性肝癌患者的凝血功能指标与健康对照者差异显著，而且随着肝癌临床分期的增加，凝血功能障碍加剧。凝血功能指标能够从多方面及时地反映肝癌患者肝脏的损害程度，动态观察凝血功能指标有利于对肝癌患者的病情监测和治疗。

3.2 D-二聚体

D-二聚体是纤维蛋白的降解产物。肿瘤发生发展过程中释放出组织因子，可激活凝血途径，进而加重血液高凝状态，同时，机体纤溶系统激活，纤溶酶水解交联纤维蛋白，引起血浆D-二聚体水平升高[25]。

史青苗等[26]对108例肝癌患者和125例肝硬化患者的血浆D-二聚体水平进行分析，发现肝癌患者的血浆D-二聚体水平高于肝硬化患者，且随着TNM分期的增加而逐渐升高。Fang等[27]对1990—2018年中国发表的6项有关血浆D-二聚体诊断肝癌的研究进行了Meta分析，其中肝癌组475例，对照组727例，发现血浆D-二聚体诊断肝癌的合并灵敏度为0.75，特异度为0.93，AUC为0.88，并认为血浆D-二聚体是有价值的肝癌诊断标志物。Jing等[28]研究了前白蛋白（prealbumin，PA）、FIB联合D-二聚体对AFP阴性HCC的诊断价值，发现HCC组患者的血浆D-二聚体明显高于对照组，其诊断HCC的AUC为0.868，灵敏度为73.8%，特异度为87.1%，三者联合诊断HCC的AUC为0.943，灵敏度为93.4%，特异度为80.8%，认为PA和D-二聚体可作为AFP阴性HCC患者的潜在诊断指标。也有研究认为肝硬化与肝癌患者的D-二聚体水平无明显差异，对肝癌的鉴别诊断意义不大[29]。

4 免疫指标对肝癌的诊断价值

抗体依赖介导的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用是机体重要的抗肿瘤机制。在补体系统被激活过程中，以补体C3、C4最为重要，其变化多与补体总水平呈平行状态[30]。

李春香等[31]研究发现，HCC患者的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）水平高于肝硬化患者，且TNM分期为Ⅱ期的HCC患者的Ig水平明显高于TNM分期为Ⅰ期的患者，多因素Logistic回归分析结果显示，IgM、IgG、IgA均是肝硬化并发HCC的危险因素，其诊断HCC的AUC依次为0.564、0.581、0.532，灵敏度依次为IgM＞IgG＞IgA，特异度依次为IgM＞IgG＞IgA。何庆祥等[32]研究发现，血清补体C3、C4和AFP诊断肝癌的AUC分别为0.713、0.815、0.895，3项指标联合检测时AUC 为0.985，认为临床可采用补体C3、C4与AFP联合检测，以提高对肝癌的诊断效能。

5 小结

肝癌患者常有慢性肝病背景，慢性肝病患者发生肝癌时，一些常规血液检测指标可能发生变化，对于鉴别肝癌和良性肝病具有一定价值。AFP是发生肝癌时变化最明显的指标，广泛应用于肝癌的临床诊断，但对于不表达或低表达AFP的肝癌，既不敏感，也不特异。与肝脏相关的酶类和凝血功能指标可因肝癌发生而改变，它们在诊断肝癌方面具有不同程度的价值。肿瘤与炎症反应、免疫系统密切相关，使得肝癌发生时血液炎性指标、免疫指标发生变化。上述指标均为日常医疗活动中的常规检查项目，无需额外检测即可获得，虽然单项检测诊断肝癌的价值有限，但多项指标联合分析可明显提高诊断效能，与AFP联合检测也可较好地弥补单纯AFP诊断的不足。此外，这些实验室指标具有简单、廉价、易获得等优点，且为客观指标，人为操作的影响小。因此，常规实验室检测在肝癌诊断方面的价值值得临床重视，应更加深入、系统、细化评价其对肝癌的诊断价值，以弥补AFP的不足，进一步提高对肝癌的诊断水平。