基于肠道黏膜屏障探讨从脾论治肥胖儿童胰岛素抵抗

吴正雪 张桂菊

儿童肥胖症发病率逐年增高，肥胖儿童较正常体重儿童更易发生胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)，进而造成患者成年期糖代谢异常，影响生命质量，其防治已成为不可忽视的社会问题[1]。IR是指各种原因导致的胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过量胰岛素以维持血糖稳定的一种病症[2]。

肠黏膜屏障是多种疾病预防和治疗的潜在靶点，在高脂饮食、炎症刺激、氧化应激等因素的影响下，肠黏膜的结构和功能受损，促进肥胖、IR的发生，而修复已受损的肠道黏膜屏障可有效改善IR[3-5]。肠道黏膜屏障的作用与中医“脾”的生理功能密切相关，中医对肠道黏膜屏障作用的认识可追溯到《灵枢·五癃津液别》“脾为之卫”理论，后有“脾为后天之本，气血生化之源”的认识，故本文基于肠道黏膜屏障，结合目前研究成果，探讨从脾论治肥胖儿童IR的重要意义。

1 肠道黏膜屏障损坏促进肥胖伴IR的发生、发展

肠道是机体自身与外环境接触最为密切的部位，具有选择性渗透吸收营养物质和强大的抵御肠腔内细菌、毒素等有害物质入侵的屏障功能，在防止感染方面起到重要作用[6]。肠道黏膜屏障是人体抵御损伤的重要防线，由机械屏障、化学屏障、免疫屏障与生物屏障共同组成。越来越多的证据表明，肠道黏膜屏障在肥胖及IR的发病过程中发挥着重要作用，保护肠黏膜屏障功能完整性对于防治肥胖及IR有积极意义。

1.1 肠道黏膜机械屏障受损诱发肥胖和IR

机械屏障的损害主要体现在肠黏膜通透性的增加[3]。肥胖以及IR的实验动物常用高脂饮食进行造模[7]，研究发现高脂饮食诱导的肥胖与食物本身并无直接联系，而与其导致的肠黏膜屏障功能紊乱密切相关[8]。武欢等[9]研究显示，高脂饮食诱导的肥胖伴IR大鼠肠道闭合蛋白的mRNA表达及紧密连接蛋白mRNA和蛋白表达均显著下调，提示肥胖伴IR大鼠存在肠道屏障功能损伤。高脂饮食通过影响肠上皮细胞间的紧密连接来降低肠黏膜通透性，这有利于致炎因子进入体内，导致全身的炎症以及IR[10]。进一步临床研究显示，BMI、腰围、颈围和臀围与肠黏膜通透性呈正相关[11]，而肠黏膜通透性的增加可以引发内毒素血症、IR和轻度炎症，同时指出内毒素血症与IR可能存在因果关系[12]。

1.2 肠道黏膜其他屏障受损加重肥胖和IR

随着肠黏膜机械屏障被进一步破坏，免疫屏障、化学屏障与生物屏障受损，加重肥胖和IR。当肠道菌群的构成、丰富度及多样性产生一定程度的变化，菌群与其代谢产物共同作用可引起免疫反应，触发肠道免疫屏障。脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)等细菌代谢产物在肠黏膜上皮细胞积聚，进入体循环，与体内广泛分布的Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)结合，介导其促炎反应，降低机体对胰岛素的敏感性，加重IR[13]。LPS聚积还可降低肠道迷走神经对瘦素的敏感性，增加食物摄入量，进而加重肥胖[14]。近年来，化学屏障中胆汁酸(bile acids, Bas)在IR及其相关代谢性疾病中的作用被逐渐挖掘，初级Bas与法尼醇X受体(farnesol X receptor, FXR)有较高的亲和力，而次级Bas更易与G蛋白偶联胆汁酸受体1(GPBA R1/TGR5)结合，可以影响葡萄糖代谢，促进葡萄糖稳态[15-16]。生物屏障主要通过肠道菌群的多种分子机制影响葡萄糖代谢，参与IR相关信号传导途径，降低黏膜通透性。这些分子机制包括调节大麻素受体1(cannabinoid receptor 1, CB1)的表达，影响紧密连接相关蛋白和闭合蛋白的表达等[17]。同时，肠道菌群分解代谢的产物也可以对肠黏膜功能产生影响，如短链脂肪酸(short-chain fattyacids,SCFAs)可激活脑细胞受体、胰岛，影响脂质与葡萄糖的代谢[15]。SCFAs作为G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)的配体，影响胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide, GLP)-1和GLP-2的分泌，GLP-1能够增加胰岛素敏感性，保护胰岛细胞免受葡萄糖毒性和炎症损伤，并作用于中枢神经系统诱导饱腹感[18]。

2 肠道黏膜屏障是“脾”功能的体现

2.1 脾主运化，脾为之卫

“脾主运化”是指脾对水谷精微的吸收、运输及对水液的输布作用。若脾虚失运，则“脾病者……虚则腹满肠鸣，飧泄，食不化”，气运不畅则腹胀满，水湿停滞于肠道则为泄泻，说明肠道环境稳定是“脾主运化”功能正常的重要体现，也是机体营养与代谢正常的重要保障。《灵枢·本输》云：“大肠小肠皆属于胃。”可见中医常以脾胃功能涵盖现代医学肠道的功能。中医传统理论对肠道屏障功能也早有阐述。“脾为之卫”理论首先见于《灵枢》，在《师传》篇解释曰“脾者主为卫”。卫，即防御保护。《医者绪余·宗气营气卫气》说“卫气者，为言护卫周身 ……不使外邪侵犯也”[19]。从上述理论中可以看出“脾为之卫”是基于中医学中脾的生理作用，对其防御抗病功能的高度概括。《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》中提出“四季脾旺不受邪”的观点，《脾胃论·脾胃胜衰论》中强调“百病皆由脾胃衰而生”。此外，大小肠通过“泌别清浊”“传导、变化糟粕”“升清降浊”，发挥了肠道的屏障功能，保障机体肠道功能正常。因此脾胃是人体抵御病邪的重要屏障，应从局部与整体两个层面理解：第一，肠道的局部功能正常，屏障功能得以正常发挥，是“正气存内，邪不可干”的保障[20]；第二，脾胃为“气血生化之源”，脾胃功能健旺，各脏腑得以濡养，气血充沛，正气充足，邪气不易侵犯。

2.2 健运脾胃以修复肠道黏膜屏障

在生理、病理上，脾胃与肠黏膜屏障功能息息相关，脾胃功能受损即肠黏膜屏障功能遭到破坏，基于中医理论运用中药调理可使其得到改善。如白术可降低相关炎症因子白介素(interleukin,IL)-6、IL-8水平，上调紧密连接蛋白表达来保护肠道机械屏障[21]。砂仁能显著降低活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)抑制核转录因子-κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)表达，进而抑制促炎因子IL-6、TNF-α的生成，缓解甲氨蝶呤导致的肠黏膜炎[22]。四君子汤可以通过激活TLR2/MyD88信号通路、促进小肠上皮黏膜细胞的迁移和增殖修复肠道黏膜损伤[23]。黄芪建中汤可加强机体免疫力，改善患者肠黏膜屏障功能与肠道菌群结构[24]。

3 从脾论治肥胖儿童IR具有可行性

3.1 脾虚是肥胖儿童IR的主要病机

儿童肥胖伴IR病位在脾胃，涉及心、肝。首先，肥胖儿童多有饮食不节史，过食伤胃，胃失和降，食郁中焦，郁热内生，胃热则消谷善饥，此时若脾虚不著，膏粱之气不得转输，体内精微物质储存过多，故多能食而肚腹胀大。儿童普遍学业压力大，体育锻炼少，多坐少动，久之则脾气呆滞，肌肉不充，水湿不运，积而成脂[25]。又因小儿素有“脾常不足”的特点，生理功能本不完善，脾虚则运化失司，气机阻滞，长期则致“脾不散精”，不能升清降浊，膏脂外溢肌肤，内停脏腑，致使各组织器官失于濡养，功能减退，发为IR，表现为组织对胰岛素作用的反应性、敏感性降低，胰岛素促进葡萄糖摄取和利用率下降[26]。

其次，儿童处在生长发育过程中，生理、心理未成熟。小儿“心肝常有余”，郁热伤阴是儿童发病的特点所在。《临证指南医案》云：“心境愁郁，内火自燃，乃消症大病”。近代丁甘仁认为“心为君主之官，肝为将军之官……肝之阴既伤，心肝之阳上亢”，指出消渴病机当心肝并提。肝主疏泄，脾主运化，木郁易土壅，周学海在《读医随笔》指出“肝者，贯阴阳……握气机升降之枢”。肝脾气郁，气机升降受阻，水谷精微输布失常，则易生湿生痰。郁久亦化热，火热怫郁，肆虐中焦，夹食夹火，加剧IR病情发展。

3.2 成人相关研究为从脾论治肥胖儿童IR提供依据

根据古代文献记载及现代医学研究，从解剖位置及功能作用方面分析，可知中医之“脾”包含胰腺[27]。传统中医没有“胰岛素抵抗”的具体概念，当代学者根据其病因病机、症状表现及转归，提出糖尿病前期作为进展至消渴前的重要阶段，应归属“脾瘅”范畴[28]。2017年中医药循证临床实践指南[29]将成人糖尿病前期分为湿热蕴脾、肝郁气滞、脾虚湿盛、气阴两虚4个证型。尽管目前对于儿童肥胖伴IR证型及论治报道较少，但儿童肥胖及肥胖相关并发症的病因病机与成人相似，故从脾论治成人糖尿病前期的相关研究可为儿童治疗提供参考。李春桂等[30]自拟健脾祛湿化痰降浊方治疗肥胖型糖尿病前期患者，其降糖、降脂、减重作用显著。彭良岳等[31]将早期2型糖尿病临床特点与现代人生活方式相结合，认为“浊毒困脾”是成人IR的病机关键。脾气化不利，糖、脂壅积体内，肠道黏膜屏障受损，产生LPS等炎性介质，促进肥胖及IR的发展，与其“浊毒”理论有相通之处。

4 现代医学研究也为基于肠道黏膜屏障从脾论治IR提供了学术支撑

中药经口服进入消化道，与肠道黏膜广泛接触，其有效成分可直接作用于肠道黏膜屏障，直达“脾”之病所，发挥局部及全身的治疗作用。研究发现，健脾理气类方药可通过修复肠黏膜屏障损伤，提高胰岛素敏感性，达到改善IR的作用[32]。七味白术散对脾虚湿盛型肥胖患者有良好的改善症状的作用，并能有效改善IR、调节糖脂代谢和改善肠道菌群紊乱[33]。泻心汤常用于治疗脾胃壅滞证，WEI等[34]研究发现泻心汤干预糖尿病小鼠可修复肠道黏膜生物屏障，抑制炎症因子水平，降低血糖血脂水平。

茯苓多糖可显著增加肥胖小鼠肠道菌群中乳杆菌、梭菌属XIVa簇和IV簇的丰度，降低循环中LPS的水平，以减轻肥胖小鼠的IR和炎症反应，减少肥胖小鼠的体重增长[35]。白术能够在抵抗肥胖的同时促进双歧杆菌、阿克曼氏菌的增长，提高拟杆菌门/厚壁菌门比例、降低血清三酰甘油水平，通过降低肠道黏膜相关炎症因子IL-6、IL-8水平，上调紧密连接蛋白表达来保护肠黏膜机械屏障[23,36]。山药中的有效成分可通过改变肠道菌群的丰度及多样性、降低肠道通透性发挥治疗肥胖的作用[37]。黄芪多糖、黄芪皂苷可有效降低糖尿病大鼠的血糖及胰岛素水平，减轻氧化应激损伤，改善肠道菌群紊乱[38]。

5 结语

当前，对肥胖、IR发病机制的研究尚不完备，彻底认识相关基因的生物学作用、基因间及基因与环境间的相互联系，需要一个复杂漫长的过程。就目前研究成果，二者的发生机制之间有相互影响的部分，易产生恶性循环，最终导致2型糖尿病等更多更复杂的代谢性疾病。目前西医对于肥胖IR患儿的治疗，以生活方式的干预为主，不推荐包括二甲双胍在内的降糖药物用于血糖正常的单纯高胰岛素血症患儿的治疗[39]。对于大多数肥胖患儿，仅靠生活方式的改变不能达到满意且持久的减肥效果[40]。无药可用的临床现状难以满足日益增加的肥胖与IR患儿的需求。中医药治疗成人IR研究颇多，主要从抑制胰岛功能下降、调控转录组学表达、调控代谢组学表达、调节肠道菌群等方面进行防控[41]。儿童有生长、发育等特殊的生理状态，且普遍依从性较差，目前中医药防治儿童肥胖IR相关研究较少。充分发挥中医“治未病”思想理论，探索适合儿童肥胖IR中医药治疗，进行多靶点、多层次防治，具有深刻的现实意义，且十分迫切。本文积极探索了肠道黏膜屏障、IR、中医脾之间的高度关联性，以期为中医药通过肠黏膜屏障作用从脾论治肥胖儿童IR提供理论依据，希望对临床应用有一定参考价值。