线粒体的形状在Th17的免疫功能起着至关重要的作用

据BAixauli F 2022年9月28日（Nature，2022 Sep 28.doi:10.1038/s41586-022-05264-1.）报道，德国和美国研究人员联合研究发现，LKB1-线粒体轴控制辅助性T细胞17（T helper 17 cell，Th17）效应器功能。Th17的线粒体形状和功能在诸如多发性硬化症之类的自身免疫和炎症性疾病中起着重要的作用，了解线粒体如何影响Th17是了解如何控制它们的关键。

免疫系统中的Th17是一种CD4+T细胞，它们共同帮助制造抗体，激活吞噬细胞。当T细胞第一次接触到抗原时，它对来自抗原和环境的信号作出反应，成为几种类型的专门T细胞之一，每一种都在免疫反应中具有独特的功能。虽然所有的辅助性T细胞亚型对身体对抗外来入侵者至关重要，但它们的失衡也可能导致疾病，包括1型糖尿病、哮喘、过敏和慢性炎症。

如果能够控制T细胞，可以说是控制了许多感染、自身免疫和癌症。这项新的研究开始于Pearce实验室的研究人员注意到Th17的一个特有特征。在3种主要的效应T细胞类型（Th1、Th2和Th17）中，只有Th17有拉长的线粒体；也就是说，它们的内部能量工厂被融合在一起，形成更大的结构。因为拉长的线粒体通常出现在静止的细胞中，而不是在激活的细胞中。

研究人员知道OPA1基因调节线粒体融合，因此剔除了Th17中的OPA1基因，并发现它们的线粒体恢复到了碎片化的大小和形状。然而，这些细胞也停止了它们的主要工作——产生信号分子白细胞介素17（IL-17）。为了在生物体内证实这一结果，研究人员剔除了小鼠的OPA1基因，并在这些动物中触发了一种模拟人类多发性硬化症的疾病，这种疾病是由它们的Th17驱动。在剔除OPA1基因后，不仅它们的细胞停止制造IL-17，而且它们的疾病症状也减轻了。

为了了解OPA1基因的剔除如何阻止IL-17产生，研究人员首先认为Th17的线粒体只是没有产生足够的能量。然而，研究发现OPA1基因的缺失并不影响能量的产生，且无论这些细胞的代谢活动是高还是低，OPA1基因都对IL-17的产生至关重要。随后发现发生在线粒体中的一个核心生化过程被改变了，导致一种已知的影响DNA和细胞转录程序的代谢物堆积。这种分子抑制了Th17读取它的DNA的能力，因此，IL-17不再产生了。

为了确定这些反应与OPA1基因缺失之间的联系，研究人员比较了正常Th17与无OPA1基因的Th17产生的蛋白。在缺少OPA1基因的Th17中，蛋白LKB1的激活形式大量增加，其中LKB1是一种代谢传感蛋白，调节细胞代谢、细胞分裂和线粒体功能。当从Th17中同时剔除OPA1基因和LKB1基因时，IL-17的产生得以恢复，线粒体过程也恢复正常。

分析认为，LKB1能够感知线粒体应激，并适当地改变线粒体的生化反应，这影响了IL-17的产生。