肝癌肝移植转化治疗的现状和未来

魏绪勇，李望遥，徐骁（.浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院肝胆胰外科，浙江 杭州 30003；.浙江省肿瘤融合研究与智能医学重点实验室，浙江 杭州 30003）

肝细胞肝癌（肝癌）是世界上最常见且恶性程度最高的肿瘤之一，我国60 岁以下成年男性肝癌病死率高居恶性肿瘤首位，整体5 年生存率仅约为12%，严重危害国民生命健康［1-2］。自1963 年Starzl 实施全球首例肝移植手术以来，移植外科学迅速发展，肝移植已成为目前治疗各类终末期肝病最有效的方式之一［3-4］。在我国，肝癌是肝移植的主要适应证。中国肝移植注册中心（China Liver Transplant Registry，CLTR）的数据显示，近5 年我国肝癌肝移植占比高达43%。然而，大多数肝癌患者往往因超出肝癌肝移植受者选择标准而难以从肝移植中获益［5-7］。肝癌转化治疗策略有望使超越移植标准患者获得临床降期，从而满足移植标准，获得移植机会，实现长期生存。随着肝癌综合治疗和多学科诊治模式的发展，多学科团队（multi-disciplinary team， MDT）与分子肿瘤专委会（molecular tumor board， MTB）的“双M”诊治思维模式主导临床决策、多种治疗模式联合贯穿全程管理，开启了肝癌肝移植转化治疗新篇章。

1 理解肝癌肝移植转化治疗的含义和特殊性

肝癌肝移植转化治疗主要有两方面的含义。一方面是转化降期，主要指超越移植标准患者经转化治疗后满足移植标准，获得移植机会。目前，移植学界对肝癌肝移植降期治疗定义的共识是能使肝癌患者癌灶缩小或数目减少，从而满足原本不符合的移植标准的各种治疗手段［8］。另一方面是转化降危，对于具有高危复发因素的肝癌肝移植患者，转化治疗旨在减轻肿瘤负荷，从而降低肝移植术后肝内、肝外肿瘤复发的风险，即高危复发转变为低危复发。

在学科交叉融合快速发展的今天，肝移植早已不只是单纯外科手术的概念，而是囊括了外科学、移植肿瘤学、移植免疫学、器官再生与修复等多学科的交叉融合。需认识到肝移植领域的肝癌转化治疗具有以下特殊之处：首先，肝移植虽然完全移除病肝、根治肿瘤，但受者体内残存的外周血ctDNA、外泌体隐匿性微转移灶可造成移植术后转移复发。其次，新肝植入后，经历了缺血/再灌注损伤，造成了局部炎症、免疫代谢紊乱。同时，术后免疫抑制剂的使用也会造成全身免疫代谢稳态失衡、诱发移植术后感染、代谢病等并发症。因此，在科学研究与临床实践中充分认识肝癌肝移植转化治疗的特殊性至关重要。

2 聚焦肝癌肝移植转化治疗难题

目前已有许多国内外肝癌肝移植成功降期转化的案例，但转化治疗患者的选择、降期治疗的终点等标准尚未统一，仍亟待高级别循证医学证据的支持。

2005 年UCSF 标准提出者Yao 等［9］指出，肝癌肝移植患者行降期治疗应符合：① 单发肿瘤，5 cm ＜直径≤8 cm。② 2 ～3 个肿瘤，3 cm ＜最大直径≤5 cm，累计直径≤8 cm。③ 4 ～5 个肿瘤，最大直径≤3 cm，累计直径≤8 cm。④ 无血管侵犯。2017 年美国器官分配网络（United Network for Organ Sharing， UNOS）将该标准作为美国肝癌肝移植术前降期治疗适应证。《中国肝癌肝移植临床实践指南（2018 版）》也建议，降期治疗主要适用于不符合现有移植标准，且无大血管侵犯和远处转移的肝癌患者［10］。同时，指南建议预估肝移植等待期＞6 个月的肝癌受者应在等待期及时接受抗肿瘤的降期治疗。

目前关于降期治疗的终点，学界也有不同认识。2012 年欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of Liver， EASL）发布的肝癌诊疗指南建议将达到Milan 标准作为降期目标，且移植前需至少3个月的观察期［11］。研究显示，将Up-to-Seven 标准作为降期终点时，应用局部治疗转化率为75%，术后5 年总体生存率（overall survival，OS）与符合Up-to-Seven 标准的患者相近［12］。近年来，越来越多的证据表明，仅仅将形态学特征变化作为治疗终点不足以准确判断移植受者预后，肿瘤生物学指标逐渐受到关注，并被纳入治疗终点范围。笔者团队一项多中心临床研究发现，以杭州标准作为降期治疗终点可使更多患者获益于肝移植术，且预后相较于以Milan 标准为终点无明显差异［13］。总之，在保证移植疗效的同时最大化受益人群，是设定降期治疗终点的总原则，也是未来研究的焦点。

3 优化肝癌肝移植转化治疗方案

肝癌转化治疗策略主要包括介入、消融等局部治疗手段以及靶向、免疫治疗等系统治疗手段。如何针对不同人群，选择、联合不同治疗手段提高转化成功率，是优化肝癌肝移植转化治疗方案的重要内容。

3.1 局部治疗：介入治疗包括经肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、经肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy， HAIC）等均已成功用于肝癌肝移植转化治疗，但需注意到频繁TACE 带来的肝脏功能损害［14］，近年也涌现了载药微球栓塞（DEBTACE）和可降解淀粉微球栓塞（DSM-TACE）等更安全的新兴TACE 技术［15-16］。消融技术主要包括射频消融（radiofrequency ablation， RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）等。RFA 是目前最常用的消融技术，尤其适用于肿瘤直径≤3 cm 的小肝癌［17］，其作为肝癌肝移植前一线桥接/降期治疗手段安全且有效［18］。MWA 更适用于较大的或邻近血管的肿瘤［19］，通常用作无法接受RFA 患者的替代。放射治疗主要包括经肝动脉放疗栓塞（transarterial radioembolization，TARE）、立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）及质子放射治疗等。钇-90（Y90）是目前TARE 最常用的放射性粒子，可有效降低晚期肝癌或合并门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）患者肿瘤分期，并取得与TACE 相似疗效，且通常无需住院，不良反应更少［20］。SBRT 作为一种新兴的非侵入性治疗手段，疗效与TACE 相当，具有比RFA 更高的局部控制率［21-23］。研究发现，SBRT、TACE、RFA 作为肝移植降期治疗方式，术后并发症及5 年OS 相似［24］。近年来，肝癌质子放疗相较于传统放疗和SBRT 均显示出优越性［25-26］。国内山东省肿瘤医院、上海瑞金医院等多家单位均已开设质子中心，但尚未有质子放疗用于肝癌肝移植转化治疗的报道。

3.2 系统治疗：尽管有索拉非尼单药成功用于肝癌肝移植转化治疗的报道［27］，但大部分肝癌对索拉非尼反应率低、不良反应大、疗效欠佳，目前已不优先推荐索拉非尼单药用于肝癌肝移植前的降期治疗。近年来，仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼等靶向药物不断涌现，在晚期肝癌的治疗中表现出更佳效果。但它们在肝癌肝移植降期治疗中的作用有待进一步研究。目前，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICIs）为代表的免疫治疗大行其道，已有肝移植术前应用ICIs 成功降期的范例。2020 年，1 例肝切除术后肝内多发转移患者，在应用靶向药物出现肿瘤进展和严重不良反应后，经纳武单抗免疫治疗成功降期，并顺利实施肝移植术，随访1 年情况良好，无复发及排斥反应［28］。这提示基于ICIs 的转化治疗方案具有一定的可行性，但目前研究多限于个例及小样本研究，其疗效及安全性还需进一步的多中心、大样本临床试验加以验证。值得注意的是，肝移植围术期应用ICIs 可能诱发致死性急性排斥反应。目前认为，对于以免疫治疗为基础的肝癌肝移植转化治疗，需在ICIs 停药至少6 周后再实施移植，以减少排斥反应发生风险，并在术后密切监测，必要时加强抗排斥反应治疗［29］。根据笔者团队经验，对于超越Milan/杭州标准的肝癌肝移植受者，术后选用西罗莫司免疫抑制剂方案，较他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor， CNI）可明显改善受者预后［30］。

3.3 联合治疗：联合治疗已成为肿瘤治疗的主流趋势。局部治疗联合靶向、免疫治疗策略均已显示显著疗效。一项Ⅲ期RCT 研究显示，索拉非尼联合HAIC 用于合并PVTT 肝癌患者，优于索拉非尼单药，可显著延长总生存期达6.24 个月［31］。超Milan 标准肝癌患者应用HAIC 联合索拉非尼也成功降期并接受肝移植术，患者预后良好，术后11 个月无复发［32］。有研究称SBRT 可能会刺激先天性和适应性免疫以增强机体对免疫治疗的反应，从而产生协同作用［33］。一项回顾性分析证实了SBRT 联合纳武单抗免疫治疗的有效性和安全性，但该结论存在小样本、随访时间短、单中心的限制［34］。目前，SBRT联合免疫治疗方案的临床研究（如NCT03203304、NCT03316872、NCT03817736 等）正在开展中。

免疫联合靶向治疗在肝癌转化治疗领域同样备受瞩目。有研究报道了晚期肝癌患者应用仑伐替尼联合纳武单抗治疗成功转化，实现手术切除［35］。卡博替尼联合纳武单抗治疗方案也可进行成功转化，癌灶坏死率可达80%～100%，患者术后2 年无复发［36］。另有研究报道了TKIs 联合PD-1 抗体将不可切除肝癌转化为可切除肝癌的研究队列，63 例患者中10 例患者行外科切除，术后12 个月无复发生存率高达80%［37］。在肝移植领域，夏强团队报道称，移植术前应用PD-1 抗体联合仑伐替尼可降低肝癌肿瘤负荷［38］。基于靶向、免疫治疗的联合方案用于肝癌肝移植降期治疗研究相对较少，其前景如何，有待开展更多大样本、多中心临床研究。

4 结 语

在多学科诊疗模式介导、联合治疗方案为主的肝癌综合治疗格局下，全球移植同道已在肝癌肝移植转化治疗领域做出了许多探索，取得了一系列开拓性成就，然而目前尚未形成统一标准。如何结合我国肝癌肝移植现状，整合优势资源，开展基于多组学与器官移植深度融合、利用人工智能建立临床决策支持系统，为肿瘤精准化和个体化综合治疗提供重要依据、实现有效转化，从而精准评估获益人群、制定恰当的应用规范是当下我国肝癌肝移植的考题。