川崎病合并冠状动脉损伤的危险因素分析

唐玲玲，席世兵，李 涛

（湖北医药学院附属太和医院儿科，湖北十堰 442000）

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种主要累及全身中小动脉，尤其是冠状动脉的急性发热性疾病，冠状动脉损伤（coronary artery lesion，CAL）是其最严重的并发症之一，已成为儿童获得性心脏病的最常见病因［1］。目前CAL 的预测及防治是临床诊治KD 的难点，现有的CAL 预测评分特异性和敏感性较低，且国内既往研究多将冠状动脉内径实际测量值作为评估CAL 的标准，忽略了年龄、身高、体质量对冠状动脉的影响，从而低估了CAL的发生率。最新指南指出经体表面积校正的冠状动脉Z 值能更好地判断冠状动脉病变及严重程度，具有更好的临床应用价值［1-2］。本研究通过回顾性分析366 例KD 住院患儿的临床资料，探讨KD合并CAL 的临床特征及其危险因素，以期更好地防治CAL，改善KD 患儿的预后。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2014 年1 月至2020 年6 月于太和医院儿科住院治疗的366 例KD 患儿作为研究对象。纳入标准：（1）临床确诊为KD，其中典型KD、不完全KD、静脉注射丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin G，IVIG）耐药均符合KD 诊断标准［1］；（2）急性期（起病1～14 d）［3］KD 患儿的临床、实验室及超声心动图检查资料完整，并能计算Z 值以进行比较。排除标准：（1）入院前已使用免疫抑制剂、激素类药物；（2）恢复期KD、疑诊KD、再发KD；（3）伴随心血管疾病、遗传代谢病及重要脏器的原发性疾病患者。所有确诊为KD 的患儿均采用IVIG 及阿司匹林治疗。

1.2 冠状动脉损伤标准

以急性期（起病1～14 d）［3］超声心动图冠状动脉Z 值来评估冠状动脉病变。本研究利用加拿大Dallaire 数据库［4］进行Z值计算，依据Z值对CAL 进行分类［1］：（1）无受累为Z 值＜2；（2）仅扩张为2≤Z 值＜2.5；（3）小型冠状动脉瘤为2.5≤Z 值＜5；（4）中型冠状动脉瘤为5≤Z 值＜10，且内径绝对值＜8 mm；（5）巨大冠状动脉瘤为Z 值≥10，或内径绝对值≥8 mm。

1.3 临床资料收集

回顾性收集366 例KD 患儿的相关资料，包括年龄、性别、体质量、临床分型、IVIG 使用效果、IVIG 给药时间、发热持续时间等情况及病程中超声心动图结果（Z 值）和初始IVIG 治疗前的实验室指标：白细胞计数（WBC）、中性粒细胞比例（proportion of neutrophils，N%）、血红蛋白（HB）、血小板计数（PLT）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、降钙素原（PCT）、血清淀粉样蛋白（SAA）、前白蛋白（PA）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TB）、血清白蛋白（ALB）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、钠离子（Na+）。其中血红蛋白、血清白蛋白、Na+取IVIG 治疗前最小值，其余实验室指标取最大值。

1.4 统计学分析

应用SPSS 19.0 软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位间距）［M（P25～P75）］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以［n（%）］表示，组间比较采用卡方（χ2）检验。单因素分析有统计学意义的变量进行Logistic 回归分析。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患儿的临床资料比较

366 例KD 患儿中男性227 例，女性139 例，男女比例为1.63：1。发病年龄28 d～12岁11个月，其中＜1 岁70 例，1～5 岁253 例，＞5 岁43 例；典型KD189 例，不完全KD177 例；IVIG 敏感患儿349 例，无反应患儿17 例；CAL 组132 例（其中冠状动脉扩张30 例、小型冠状动脉瘤67 例、中型冠状动脉瘤29 例、巨大冠状动脉瘤6 例），非CAL 组234 例；KD合并CAL 发生率为36%（132/366）。

2.2 川崎病合并冠状动脉损伤患儿危险因素的单因素分析

与非CAL 组患儿相比，CAL 组男性、不完全KD、IVIG 给药时间＞10 d、发热持续时间＞10 d 患儿比例更高，差异有统计学意义（P＜0.05）；CAL 组患儿N%、PLR、NLR、CK-MB 浓度高于非CAL 组，差异有统计学意义（P＜0.05），表1 和表2。

表1 CAL 组和非CAL 组患儿临床资料比较［n（%）］

表2 CAL 组和非CAL 组患儿实验室指标比较 ［M（P25～P75），］

表2 CAL 组和非CAL 组患儿实验室指标比较 ［M（P25～P75），］

2.3 川崎病合并冠状动脉损伤危险因素的Logistic回归分析

经单因素分析后8 个差异有统计学意义的变量进行Logistic 回归分析，结果显示男性、不完全KD、IVIG 给药时间＞10 d 是KD 合并CAL 的独立危险因素，差异有统计学意义（P＜0.05），表3。

表3 KD 合并CAL 危险因素的Logistic 回归分析结果

3 讨论

KD 是一种病因及发病机制尚不明确的急性发热性疾病，好发于5岁以下儿童，男孩多见（男∶女约为1.5∶1）［1］。KD 主要表现为累及全身中小动脉的炎症性病变，多以冠状动脉受累为主，经积极治疗的KD 患儿CAL 发生率仍可达4%～12.6%［1，5-6］。本研究结果显示，KD 患儿男多于女，男女比例1.63∶1，5 岁以下儿童占88%，CAL 发生率为36%，发生比例较高，可能原因如下：（1）本研究主要监测和回顾KD 患儿急性期超声心动图，包括部分一过性冠状动脉扩张；（2）本研究患儿来源于地区儿童医疗中心，为单中心回顾性研究，部分KD 患儿由基层医院转诊而来，从而增加了CAL 的发生率和研究偏移；（3）评估CAL 所使用的标准不同，本研究使用加拿大Dallaire 数据库的Z 值评价冠状动脉损伤情况，可能对CAL 诊断的敏感性更高。

KD 合并CAL 的危险因素研究已成为KD 领域中的难点和热点，对预测、预防和治疗KD 合并CAL 具有重要临床意义。学者们建立了多种评分体系来预测CAL 的发生，但由于种族及地区等差异，这些预测模型和评分系统在中国KD 患儿应用中的特异性和敏感性均较差，临床价值有限［7-9］，目前我国尚无预测CAL 的统一标准。本研究采用加拿大Dallaire 数据库［4］Z 值计算模型评估冠状动脉受损情况，探讨Z 值标准下KD 合并CAL 的危险因素，研究结果显示，男性、不完全KD、IVIG 给药时间＞10 d、发热持续时间＞10 d、以及N%、CK-MB、PLR 和NLR 水平升高与KD 并发CAL 密切相关。进一步研究发现，男性、不完全KD、IVIG 延迟给药（IVIG 给药时间＞10 d）是KD 并发CAL 的独立危险因素。

研究报道性别（男性）、低年龄（＜1 岁）是KD患儿发生CAL的危险因素［10-11］。本研究中男性患儿CAL 发生率更高，与既往研究结果一致。但在本研究中，不同年龄组间差异无统计学意义（P＞0.05），不排除＜1 岁患儿临床表现往往不典型，临床医生无法在发病早期明确诊断，从而延误了IVIG 的给药时机，导致CAL 发生率增加的可能［12］。同时，本研究显示不完全KD 患儿并发CAL 的风险更高，这可能是因为不完全KD 患儿诊断困难，早期漏诊及误诊率高，而且CAL 是部分不完全KD 患儿的诊断条件之一。本研究中部分不完全KD 患儿在疾病早期（病程7 d 内）就已出现冠状动脉损伤，因此对于临床疑似不完全KD 的患儿应尽早行超声心动图检查，以及时发现CAL 并进行干预。本研究同样表明IVIG 使用时病程＞10 d 是CAL 发生的独立危险因素［13］，目前多认为KD 心血管系统病理损伤与免疫系统异常激活有关，而IVIG 可通过调节免疫反应、抑制内皮细胞活化等途径减轻血管内皮细胞损伤，从而降低CAL 的发生率［14］，因此，KD 患儿应在发病早期（10 d 以内）及时给予IVIG治疗。发热是KD 最主要的症状之一，既往研究提示发热时间长短与炎症反应程度有关，发热时间越长，炎症越重，对冠状动脉的损伤越大。本研究中CAL 组较非CAL 组患儿的发热时间长，这与国内相关研究结果一致［11］。因此，对于发热持续时间＞10 d 的KD 患儿应及时治疗，密切随访，避免进一步形成冠状动脉瘤。本研究显示两组患儿IVIG 无反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），这可能与本研究KD 患儿诊疗及时，IVIG 无反应发生率低及IVIG 无反应KD 样本量少所致假阴性结果有关。

KD 作为血管炎性疾病之一，炎症反应标志物是其研究重点。有文献报道NLR 可作为心血管疾病及冠状动脉病变严重程度的标志物［15］，PLR 可预测主要心血管不良事件的发生［16］。既往研究发现N%、NLR、PLR 与KD 合并CAL 有关，但仍存在争议。王茜等［17］通过分析201 例KD 患儿的临床资料，发现PLR 是KD 发生CAL 的独立危险因素。袁迎第等［18］研究发现NLR 可作为KD 合并CAL 的独立危险因素。蔡金秀等［19］对234 例KD 患儿进行回顾性分析，发现N%、PLR、NLR 与CAL 的发生无明显相关性。本研究发现CAL 组N%、NLR、PLR水平高于非CAL 组，差异有统计学意义（P＜0.05），但Logistic 回归分析显示N%、NLR、PLR 不是KD 并发CAL 的独立危险因素。因此N%、PLR、NLR 对于KD 合并CAL 的预测价值仍需进一步动态观察，同时扩大样本量、多中心进一步研究。

综上所述，通过冠状动脉Z 值可能更科学地评估KD 合并CAL 的受损情况并进行分类比较。男性、不完全KD、IVIG 延迟给药是预测KD 发生CAL 的独立危险因素。对于具备上述临床特征的KD 患儿，应更加及时地治疗、更严格地监测和随访，以改善KD 患儿的远期预后。但本研究为单中心、回顾性研究，样本量有限，仍需大规模前瞻性研究进一步探讨KD 合并CAL 的危险因素。