白藜芦醇对妊娠糖尿病大鼠糖代谢与妊娠结局影响研究进展

惠石生, 马 莹

（1.平凉职业技术学院, 甘肃 平凉 744000；2.平凉市崆峒区下杨中学, 甘肃 平凉 744024）

妊娠期糖尿病（Gestational diabetes mellitus, GDM）是指妊娠后首次出现的糖尿病或胰岛素抵抗, 一般发生于妊娠第24～28周, 其发病机制尚未阐明[1］。在世界范围内GDM 的发病率从1%增加到了30%, 我国GDM的发病率接近16.7%, 且有逐年升高的趋势[2］。GDM患者是一个特殊的群体, 血糖水平控制不仅关系到孕妇自身健康, 还与胎儿患病率和死亡率密切相关。目前临床针对GDM 治疗药物极少, 胰岛素是我国与美国FDA 唯一认证的安全药物, 其余降糖药物如二甲双胍等还缺乏足够的安全证据, 仅能作为次选的治疗药物, 而无论是胰岛素还是降糖药物均会对孕妇和胎儿的健康产生危害[3］。因此, 寻找一种更加天然、安全、高效的降糖药便显得十分重要。

白藜芦醇（Resveratrol）是一种天然的多酚化合物, 存在于藜芦属、波罗蜜属、菝葜属、桑属、橙桑属以及买麻藤科的买麻藤属等多种植物中, 这些植物种植于泰国、斯里兰卡、马来西亚、印度、越南、澳大利亚等地, 在我国云南、福建、广东、广西、海南、台湾等地也广泛分布[4］。白藜芦醇具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗病毒、消肿及美白等多种生物学作用, 已证实其具有预防和治疗动脉粥样硬化等多种心血管病的作用。相关研究报道, 白藜芦醇在糖尿病的治疗方面具有一定效果, 不仅具有明显的降糖作用, 还可改善胰岛β细胞的功能, 提高胰岛素的活性[5］。也有不少研究报道了白藜芦醇对妊娠糖尿病的干预作用, 但主要集中在大鼠, 无人群研究报道。因此, 综述白藜芦醇对妊娠糖尿病大鼠糖代谢与妊娠结局的影响及机制, 阐明当前白藜芦醇在妊娠糖尿病大鼠治疗的研究进展, 可为进一步开展其基础研究和临床应用提供参考。

1 白藜芦醇对妊娠糖尿病大鼠糖代谢的影响

近年来, 大量研究报道了白藜芦醇对糖尿病动物的治疗作用。笔者前期通过对16篇研究文献进行Meta分析发现, 用白藜芦醇干预后未孕大鼠空腹血糖有所降低, 总合并效应值为SMD=2.128, 95% CI 为（1.100～3.156）（图1）。白藜芦醇对不同品系大鼠的降糖作用不同, 其降糖作用SD大鼠优于Wistar大鼠, 不同干预剂量降糖作用也不同, 而干预时间对大鼠血糖的影响不大。姚良旗用白藜芦醇干预妊娠糖尿病小鼠发现[6］, 与野生组正常妊娠小鼠相比, C57BL/KsJdb/+（db/+）小鼠（一种瘦素受体基因敲除小鼠的杂合子模型）血糖值升高明显, 采用白藜芦醇治疗后小鼠血糖值与野生组基本保持一致。在葡萄糖耐量试验和胰岛素耐受试验中发现, 白藜芦醇能显著改善妊娠小鼠的葡萄糖耐受不良及胰岛素抵抗等问题, 进而起到缓解高血糖的作用。

图1 白藜芦醇对模型组与干预组空腹血糖的影响

白藜芦醇对妊娠糖尿病大鼠的国内外研究相对较少。以中国知网为例, 研究主要集中在对空腹血糖、胰岛素抵抗等方面。邢宝恒等研究发现, 经白藜芦醇（120 mg/kg 和240 mg/kg）治疗2周, 妊娠糖尿病大鼠血糖水平逐渐降低[7］。董秀娟等研究认为, 白藜芦醇对妊娠期糖尿病大鼠具有剂量依赖性的降糖作用, 且降糖作用强于盐酸二甲双胍[8］。邵锦华等通过对孕晚期妊娠糖尿病大鼠给予白藜芦醇治疗发现, 白藜芦醇可改善妊娠糖尿病大鼠葡萄糖耐受不良、降低血糖水平、提高胰岛素分泌和胰岛功能[9］。此外, 用白藜芦醇干预后妊娠糖尿病大鼠的胰岛素水平也会显著升高。

目前研究仍集中在动物模型上, 且所用模型皆存在一定不足, 如采用链脲佐菌素诱导使胰岛β细胞发生不可逆性损伤而产生的糖尿病动物模型, 主要降低了其胰岛素的分泌量, 这与1型糖尿病症状相似, 因此有关白藜芦醇对妊娠糖尿病大鼠降糖作用的研究仍需进一步开展多中心深入实验进行验证。

2 白藜芦醇对妊娠糖尿病大鼠糖代谢影响机制

白藜芦醇对妊娠糖尿病大鼠糖代谢调节机制的研究尚未形成定论。邢宝恒等指出, 随着孕鼠孕周增加, 其体内抗胰岛素样物质如皮质醇、肿瘤坏死因子、瘦素、胎盘胰岛素酶、雌激素等明显升高, 进而使胰岛素敏感性降低, 此时只有通过体内胰岛素水平的升高来维持正常的糖代谢[7］。因此, 妊娠糖尿病的发生在很大程度上是由胰岛素抵抗或分泌不足而导致的, 而氧化应激、脂类物质代谢异常、炎症等则起着重要的媒介作用。

2.1 炎症反应

胰岛素抵抗的发生与炎症密切相关, 许多炎症因子如CRP、TNF-α、IL-6和IL-1等参与了妊娠糖尿病的发生与发展。CRP 作为一种经典的急性时相反应蛋白, 具有免疫识别和调节的功能, 与胰岛素抵抗呈正相关[10］。妊娠糖尿病大鼠孕中晚期在高血糖状态的影响下血清TNF-α水平升高, 而TNF-α对胰岛素的形成具有重要作用。CRP和TNF-α等还能通过参与体内炎症反应影响胰岛素敏感细胞（如肌肉和脂肪细胞等）磷酸化, 使胰岛素信号的转导受到阻碍, 导致糖代谢异常。在动物实验中, 用白藜芦醇干预妊娠糖尿病大鼠后, 血清CRP 和TNF-α水平显著降低, 且大鼠的血糖水平也显著下降。张雪等人还发现[11］, 妊娠糖尿病大鼠血浆中炎症因子ICAM-1、IL-1β和IL-6 等明显升高, 经白藜芦醇干预2周后, 其值显著降低。据此可以推测白藜芦醇通过降低炎症因子水平而达到降低血糖的作用。

体内一氧化氮合酶（NOS）系统在调节血管张力、神经递质的传递及内环境稳态方面起重要作用, 高浓度的NO 在炎症反应等多种病理生理过程中发挥作用。在炎症反应的过程中, γ-干扰素、多种炎症因子可诱导一氧化氮合酶的表达, 进而产生过量的NO, 过量的NO能与游离的氧自由基结合生成强氧化剂, 从而导致氧化应激和炎症反应的发生。研究表明, 白藜芦醇能通过抑制诱导型一氧化氮合酶的表达来减弱炎症反应的发生[12］。

2.2 氧化应激

氧化应激在糖尿病发生发展方面的作用已被研究证实, 其在妊娠糖尿病发病方面的研究也越来越多[13］。体内有氧代谢过程会产生多种活性氧（ROS）, 主要包括过氧化氢（H2O2）、超氧阴离子（O2-）或它们的代谢产物等, 同时体内也存在抗氧化系统, 用以清除多余的活性氧, 从而使机体处于平衡状态。然而当这种平衡被打破时, 便被称为“氧化应激”状态。妊娠在生理上是“糖尿病性的”, 通过葡萄糖自氧化和蛋白质糖化等途径导致的高血糖会使ROS 形成增加, 同时妊娠会降低体内抗氧化酶的活性, 使得体内的氧化与抗氧化系统出现失衡, 形成氧化应激状态[14］。氧化应激过程会产生大量的活性氧, 活性氧会激活细胞内应激敏感性的信号通路, 干扰胰岛素信号传递而产生胰岛素抵抗[15］。活性氧还会抑制胰岛素分泌, 损伤胰岛细胞, 促进胰岛细胞凋亡, 导致糖代谢障碍, 对妊娠糖尿病的发生发展产生影响。

白藜芦醇能够通过减少氧自由基的生成, 清除多种氧自由基, 阻止核因子-κB的激活, 从而对抗ROS造成的过氧化及氧化损伤, 同时白藜芦醇能通过调节超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶等抗氧化过程相关酶的活性, 抑制氧化应激标志物（如H2O2、O2-等）活性, 进而阻止氧化应激损伤[16］。邢宝恒[7］等报道, 白藜芦醇能够有效提高妊娠糖尿病大鼠的胰岛素水平, 抑制肝细胞的氧化应激损伤, 减轻肝组织病理学改变、抑制肝细胞凋亡, 提高机体抗氧化酶系统活性, 起到降低糖尿病大鼠血糖等作用。

2.3 脂代谢

妊娠糖尿病的发生除了氧化应激、炎症反应等发生机制外, 肥胖及脂质代谢紊乱也是非常危险的诱导因素。游离脂肪酸能通过抑制糖代谢, 影响胰岛素信号转导而阻碍其合成与分泌, 或通过诱发炎症反应而导致胰岛素抵抗的发生[17］。有研究通过静脉注射的方式将脂肪乳/肝素注入体内后发现, 体内游离脂肪酸迅速升高, 2～4 h 后便会出现胰岛素抵抗。因此降低游离脂肪酸水平是改善胰岛素抵抗, 治疗妊娠糖尿病发生发展的一个重要途径。白藜芦醇可以降低血清中游离脂肪酸水平, 进而改善胰岛素抵抗, 降低血糖水平。

妊娠糖尿病的发生还与脂肪细胞因子（瘦素、脂联素和抵抗素等）的产生具有一定的关系, 这些因子参与体内多种复杂的代谢反应, 其中脂联素可以提高胰岛素敏感性, 瘦素抑制胰岛素分泌, 抵抗素降低组织对葡萄糖的摄取等都会影响糖尿病的发生发展[18］。研究报道[19］经白藜芦醇治疗2周后, 妊娠糖尿病大鼠体重显著降低, 血浆中瘦素、抵抗素水平降低, 脂联素水平升高, 提示白藜芦醇可以调节脂肪因子含量, 进而起到缓解妊娠糖尿病发生发展的作用。

2.4 其他作用

Gencoglu H 等指出[20］, 无论是对链脲佐菌素诱导的糖尿病动物模型, 还是对用基因敲除导致胰岛素受体底物2缺乏的模型, 白藜芦醇都能通过沉默信息调节因子1（SIRT1）信号通路来恢复机体外周组织对胰岛素的敏感性。白藜芦醇还能增加细胞膜上葡萄糖转运蛋白（Glucose Transporters, GLUTs）的表达和活性来增加多种组织细胞的糖吸收能力, 达到降低血糖的效果。Zhang W等指出[21］, 白藜芦醇能够增加细胞对葡萄糖的摄取, 使肝糖原和肌糖原的合成增加, 减少糖原分解来发挥降糖作用。Kelly GS发现[22］, 白藜芦醇能通过增强机体对胰岛素的敏感性, 增加胰岛素的分泌, 促进骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取起到降糖效果。大、中剂量白藜芦醇还能通过降低类固醇糖尿病大鼠血糖, 抑制胰岛素抵抗和胰岛炎性因子表达, 上调增殖蛋白BCL-2的表达, 起到保护作用。此外, 还有许多的细胞分子水平的研究证明, 白藜芦醇对糖尿病大鼠具有保护作用。然而, 目前这些研究仅限于动物实验和细胞分子水平, 缺乏相关的毒理学和药代动力学等的证据, 更缺乏临床证据, 期待进一步研究。

3 妊娠结局对临床医学转换的启示

妊娠糖尿病与不良妊娠结局之间存在一定的相关性, 对母儿健康均会造成一定的危害。妊娠期糖尿病会使孕妇羊水过多、胎膜早破、产程延长、产道损伤等的发生率明显升高, 还会使剖宫产、产后出血等结局的发生率增加。有研究报道指出[23］, 妊娠期糖尿病感染风险明显增加, 先兆性子痫发生的危险性也会增高, 诱发母体将来患2型糖尿病的风险极高。随着对妊娠糖尿病病理生理学研究的不断深入, 发现孕期糖代谢异常而导致的炎症和氧化应激反应等可诱发母体多个器官组织并发症的发生发展。在胎儿方面, 妊娠期糖尿病会导致胚胎发育异常甚至死亡, 引发流产、早产的危险性明显增高。妊娠期高血糖状态还会导致胎儿过度发育, 巨大儿的出生率明显升高, 还会造成胎儿宫内窘迫等风险的发生[24］。在新生儿方面, 高血糖环境后的胰岛素血症仍然存在, 若治疗不及时, 容易造成新生儿低血糖的发生。此外, 妊娠期糖尿病还会使新生儿呼吸窘迫综合征、高胆红素血症等的发生率增加。

有关白藜芦醇对妊娠糖尿病大鼠妊娠结局方面的研究报道较少。

白藜芦醇能通过提高妊娠期糖尿病大鼠胰岛素分泌, 增加外周组织对胰岛素的敏感性, 降低炎症因子水平, 改善抗氧化酶活性、提高氧自由基清除能力而抑制氧化应激损伤等途径达到降低血糖的作用, 同时白藜芦醇还能减少妊娠糖尿病大鼠不良妊娠结局的发生。