黄芪桂枝五物汤不同剂量治疗糖尿病周围神经病变临床研究*

刘曼曼，冯珍凤，姜健，高俊凤，陈见纺，胡春平，严军

1.上海市嘉定区中医医院，上海 201899； 2.上海中医药大学，上海 201203

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，可导致足部溃疡、坏疽，甚至截肢[1-3]。目前DPN的发病机制不明，西医缺乏针对性药物[4-5]。中医从整体出发，辨证论治，取得较好疗效。黄芪桂枝五物汤来源于《伤寒论》，用于治疗血痹病。近年来，研究证实该方治疗DPN疗效明确[6-8]，但目前文献对本方量效、药效研究未见报道。因此，本研究分别用黄芪桂枝五物汤原方剂量(黄芪15 g，桂枝15 g，白芍15 g，生姜30 g，大枣4枚)、高剂量(正常剂量的1.5倍)，低剂量(正常剂量的0.5倍)干预DNP患者，通过观察治疗前后患者临床症状、糖代谢指标、神经传导速度及安全性指标，探讨黄芪桂枝五物汤不同剂量治疗DPN的疗效及机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料本试验为前瞻性随机对照研究，选取2016年6月至2019年12月本院收治的120例DPN患者为研究对象，随机分为对照组、低剂量组、正常剂量组、高剂量组，每组各30例。对照组男14例，女16例；年龄(59.06±4.06)岁；糖尿病病程(10.57±4.56)年；糖尿病周围神经病变病程(1.99±0.45)年。低剂量组男16例，女14例；年龄(58.74±3.93)岁；糖尿病病程(10.79±4.83)年；糖尿病周围神经病变病程(2.04±0.44)年。正常剂量组男15例，女15例；年龄(58.57±4.43)岁；糖尿病病程(10.81±5.07)年；糖尿病周围神经病变病程(2.06±0.48)年。高剂量组男16例，女14例；年龄(58.66±3.88)岁；糖尿病病程(10.06±4.27)年；糖尿病周围神经病变病程(2.00±0.47)年。4组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过嘉定区中医医院伦理审查。

1.2 病例纳入标准符合《中国糖尿病防治指南(2017版)》[9]中DPN的诊断标准；中医辨证符合气虚血瘀证型[10]；年龄≥18岁，近3个月血糖控制平稳，糖化血红蛋白≤7.5%；对本研究知情同意。

1.3 病例排除标准严重心肝肾功能异常者；其他原因导致的周围神经损害者；免疫系统疾病；急慢性感染。

1.4 治疗方法所有患者均给予控制饮食、服用降糖药和(或)胰岛素等治疗。对照组给予甲钴胺片(南京海陵药业，国药准字H20052325，规格：0.5 mg×20 片)，每次 0.5 mg，每日3次。连续治疗12周。其余各组给予黄芪桂枝五物汤(按《金匮要略》原方比例11121.5)，由本院药剂科统一煎制。正常剂量组每日给予黄芪桂枝五物汤正常剂量：黄芪15 g，白芍15 g，桂枝15 g，生姜30 g，大枣4枚；高剂量组给予黄芪桂枝五物汤正常剂量的1.5倍；低剂量组给予黄芪桂枝五物汤正常剂量的0.5倍。每日1剂，水煎服，分2次服。连续治疗12周。

1.5 观察指标①采用多伦多临床神经病变评分量表(toronto clinical scoring system，TCSS)[11]评分：神经症状，正常计0分，存在相应症状计1分，共6分。神经反射，包括踝反射及膝反射，正常计0分，减弱计1分，消失计2分，双侧计分，共8分。神经感觉功能，包括痛觉、温度觉、触压觉、振动觉、位置觉5项，正常计0分，异常计1分，共5分。②中医证候积分[10，12]，主症根据症状无、轻、重计分分别计0分、2分、4分；次症根据症状无、轻、重计分分别计0分、1分、2分。③糖代谢指标，治疗前后分别检测空腹血糖(fasting blood glucose，FPG)，餐后2小时血糖(2-hour postprandial blood glucose，2 hPG)，糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。④采用RTH861型数字心脑肌电图仪(德国Merck公司)检测腓总神经、正中神经的运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity，MNVC)及感觉神经传导速度(sensory nerves conduction velocity，SNVC)。⑤安全性评价，治疗前后分别检测4组心电图、肝肾功能、血常规、粪便常规，观察不良反应。

1.6 疗效判定标准参考《中医病证诊断疗效标准》[13]《糖尿病中医防治指南》[14]制定。显效：DPN临床症状和体征基本消失，平均神经传导速度增快超过5 m·s-1和(或)中医症状评分减少≥90%；有效：症状和体征明显改善，平均神经传导速度增快 3～5 m·s-1和(或)中医症状评分减少30%～90%；无效：症状和体征未见改善或明显加重，神经传导速度无改善。

有效率=(显效+有效)/n×100%

2 结果

2.1 4组糖尿病周围神经病变患者治疗前后糖代谢指标水平比较4组患者治疗前FPG，2 hPG，HbA1c水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，4组FPG，2 hPG，HbA1c水平较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；组间比较，高剂量组、正常剂量组FPG，2 hPG，HbA1c明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，低剂量组与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 4组糖尿病周围神经病变患者治疗前后糖代谢指标水平比较

2.2 4组糖尿病周围神经病变患者治疗前后TCSS和中医证候评分比较4组患者治疗前TCSS和中医证候评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，4组TCSS和中医证候评分较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；组间比较，高剂量组、正常剂量组TCSS和中医证候评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，低剂量组与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 4组糖尿病周围神经病变患者治疗前后TCSS和中医证候评分比较 分)

2.3 4组糖尿病周围神经病变患者治疗前后腓总神经、正中神经MNVC及SNVC比较4组患者治疗前腓总神经、正中神经MNVC及SNVC比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，4组腓总神经、正中神经MNVC及SNVC较治疗前均明显增快，与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)；组间比较，高剂量组、正常剂量组腓总神经、正中神经MNVC及SNVC明显快于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，低剂量组腓总神经、正中神经MNVC及SNVC与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 4组糖尿病周围神经病变患者治疗前后腓总神经、正中神经MNVC及SNVC比较

2.4 4组糖尿病周围神经病变患者临床疗效比较高剂量组有效率为93.33%，正常剂量组有效率为90.00%，均明显高于对照组的63.33%，差异有统计学意义(P<0.05)；低剂量组有效率为66.67%(20/30)，与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 4组糖尿病周围神经病变患者临床疗效比较 例

2.5 4组糖尿病周围神经病变患者安全性指标比较4组患者在研究期间肝肾功能、心电图、血常规、尿常规等无异常改变。

3 讨论

DPN发病机制复杂，主要与代谢紊乱、免疫炎症、氧化应激、微循环障碍、神经损伤再生障碍等有关[2]。早期诊治DPN是改善患者预后的关键。西药治疗DPN的有效方法不多，并且总体效果不甚满意[15]。

近年来，中医治疗DPN取得了较好的效果[16]。中医学认为，DPN病机为糖尿病日久，耗伤气阴，阴阳气血亏虚，血行瘀滞，脉络痹阻所致，属本虚标实证，气血亏虚为本，瘀血阻络为标[17]。黄芪桂枝五物汤首载于《金匮要略·血痹虚劳病脉证》，原方为：黄芪三两、桂枝三两、芍药三两、生姜六两、大枣十二枚以上五味，以水六升，煮取二升，温服七合，日三服。按汉代计量换算为现代剂量为：黄芪45 g，桂枝45 g，白芍45 g，生姜90 g，大枣60 g，黄芪桂枝白芍生姜大枣比例为11121.5，但具体每日用量无相关医家研究。根据《后汉书·律历志上》中记载用药剂量，推算黄芪桂枝五物汤用量为黄芪15 g，白芍15 g，桂枝15 g，生姜30 g，大枣4枚，煎取汤剂，早、中、晚各1次，日3服为正常剂量组。黄芪桂枝五物汤具有益气温补经络，活血通痹之效。方中君药黄芪，益气培本，外可御邪，内可护营，为治肌肤麻木之要药。桂枝温经，既能温阳，又能散邪，助黄芪补气温阳，补血养血。黄芪得桂枝，则固表而不留邪，桂枝得黄芪，则邪散而不伤正，且使温通之力大增。芍药养血和血，益阴敛营，与桂枝相配，调和营卫，共为臣药。倍用生姜，助桂枝散外邪。大枣甘润，助芍药和营阴。 生姜、大枣相合，又可调和脾胃，二味共为佐使。五药相合，使卫阳复，营卫调和，则气血得行，筋脉通利，肌肤得养，诸症可除。仝小林院士曾在“理-法-方-药”基础上，提出“量效”理论，但目前关于该方面的临床标准化研究报道较少，大多应用于动物实验中。本研究以黄芪15 g，白芍15 g，桂枝15 g，生姜30 g，大枣4枚作为正常剂量组，同时取高剂量，低剂量，干预DNP患者12周，结果证实3组均可有效改善肢体麻、凉、痛等症状，神经症状、神经感觉、神经反射积分明显降低，提示黄芪桂枝五物汤不同剂量均可有效改善DPN患者的周围神经功能，修复运动及感觉神经功能，并在一定范围内呈剂量相关性。