黄芪建中汤加减治疗慢性萎缩性胃炎的Meta分析和试验序贯分析*

钱舒乐，俞赟丰，苏思雅，张尉勤，简维雄

湖南中医药大学，湖南 长沙 410208

慢性萎缩性胃炎是由不同病因引起的胃黏膜病变，属于常见消化系统疾病，呈局限性或广泛性的胃黏膜固有腺萎缩、数量减少，伴有不同程度的胃分泌功能低下、幽门腺化生和肠化生，发作常伴胃部疼痛[1]，诊断主要靠胃镜和胃黏膜活检[2]。本病的病因和机制尚未完全明确，现代医学认为多与幽门螺杆菌感染有关，故治疗常采用三联抗菌疗法[3]或口服维霉素片。慢性萎缩性胃炎属中医学“胃痛”“痞满”“吐酸”“恶心”“呕吐”等范畴[4]，病因病机为饮食不节、忧思恼怒、情志抑郁、邪毒内侵等[5]，损伤脾胃致中气耗伤，气损及阳，故脾胃虚寒证较为常见，常治以温中补虚、升阳益气，黄芪建中汤加减为常用药物[6]。

一项Meta分析指出，黄芪建中汤在治疗慢性萎缩性胃炎中有较好的临床效果[7]，然而因年代限制，该研究仅涵盖5篇文献，且试验组干预措施中存在中药和针药并用的情况，故其疗效评估有待商榷。本研究细化了文献纳入与排除标准，选取最新文献，以黄芪建中汤加减为试验组，常规西药为对照组，采用Meta分析的方法进行疗效评估。

1 资料与方法

1.1 文献检索通过检索中国知网、维普、万方、Pubmed、Embase、The Cochrane Library数据库，查找国内外期刊公开发表的有关黄芪建中汤加减治疗慢性萎缩性胃炎的临床文献，时间范围为建库至2020年8月。本研究选定的中文主题词有：黄芪建中汤，慢性萎缩性胃炎。英文主题词有：Chronic atrophic gastritis、Huangqi Jianzhong decoction、Astragalus Center-Fortifying deconction。

1.2 文献纳入标准资料类型要求为随机对照研究。纳入对象需符合慢性萎缩性胃炎的基本标准[8-10]，同时满足试验的基线资料可比。试验方案中试验组选择黄芪建中汤加减，对照组选择常规西药治疗，试验组与对照组治疗时间相同。结局指标为临床症状治愈率、胃镜检查治愈率、临床症状有效率、胃镜检查有效率以及复发率。

1.3 文献排除标准试验组联合其他用药或中医治疗；危重患者和特殊人群；重复发表的研究。

1.4 文献质量评价首先，通过检索式获得目标文献，采用Endnote软件管理和筛选文献。第一步，删除重复的文献；第二步，阅读标题和摘要进一步删除无关文献；第三步，细读剩余文献全文，进行最终筛查，并确定最终的纳入文献。其次，采用资料统计表录入基础资料，内容包含：第一作者及发文时间、样本例数、试验组以及对照组的干预方法、总体疗程和结局指标。再者，依据Cochrane标准进行文献质量评价，评价指标为随机方案、隐藏方法、干预策略的盲法、评价结果的盲法、结果的完整性以及选择性报告等。

1.5 统计学方法采用Revman 5.3软件对纳入文献数据进行Meta分析，其中二分类变量以相对危险度(RR)和95%置信区间(95%CI)为效应统计量。采用Q检验和I2检验分析各项研究间的异质性，若P>0.1且I2<50%，表明研究间异质性较小，则选取固定效应模型(FE)进行分析；否则就选取随机效应模型(RE)进行分析。采用TSA 0.9软件进行试验序贯分析，若累计Z值达到TSA界值，则可作为确切证据。采用Stata 15.0软件进行Harbord检验，若假设检验P>0.1，则不存在显著发表偏倚。采用GRADEprofiler 3.6软件对纳入文献的相关指标进行证据质量评价，根据Meta分析结果和证据质量评估推荐强度。

2 结果

2.1 文献检索结果初步检测目标文献302篇，剔除重复文献69篇，通过阅读题目初筛排除文献197篇，通过阅读摘要复筛排除文献20篇，然后通过细读文献全文终筛排除文献6篇，最终审核纳入10项[11-20]符合条件的目标临床研究。本次筛选纳入的研究皆为中文文献，总样本量为1 698例，试验组和对照组均为849例。具体目标文献处理流程和筛查结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征本次研究参考符合条件的临床研究文献总计10篇[11-20]，时间范围为2013年至2019年，目标文献的基本信息见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究质量评价本研究纳入的目标文献经过细读审核均符合随机对照试验要求，其中有3篇明确提出随机方案，有1篇描述了隐藏方案，10篇文献均未明确描述所进行的试验为单盲或双盲，10篇文献研究数据结果均完整。应用Cochrane偏移风险评估，具体分析结果参见图2。

图2 黄芪建中汤加减治疗慢性萎缩性胃炎Meta分析的偏倚风险评估图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床症状治愈率根据2篇研究[13，15]的数据，通过Q检验和I2检验提示，2篇研究数据之间异质性较小(P=0.71，I2=0%)，故运用固定效应模型合并分析。分析后的结果显示，黄芪建中汤加减与其他常规西药治疗慢性萎缩性胃炎相比，其临床症状治愈率更高[RR=2.25，95%CI=(1.17，4.34)，Z=2.43，P=0.01]，见图3。

图3 黄芪建中汤加减治疗慢性萎缩性胃炎临床症状治愈率Meta分析

2.4.2 胃镜检查治愈率根据2篇文献的研究结果[13，15]，通过Q检验和I2检验提示，2篇研究数据之间异质性较小(P=0.71，I2=0%)，故运用固定效应模型分析。分析后的结果显示，黄芪建中汤加减与其他常规西药治疗慢性萎缩性胃炎相比，其胃镜检查治愈率更高[RR=2.25，95%CI=(1.17，4.34)，Z=2.43，P=0.01]，见图4。

图4 黄芪建中汤加减治疗慢性萎缩性胃炎胃镜检查治愈率Meta分析

2.4.3 临床症状有效率根据10篇文献[11-20]的研究数据，通过Q检验和I2检验提示，10篇研究数据之间异质性较小(P=0.88，I2=0%)，故运用固定效应模型合并分析。分析后的结果显示，黄芪建中汤加减与其他常规西药治疗慢性萎缩性胃炎相比，其临床症状有效率更高[RR=1.23，95%CI=(1.17，1.30)，Z=7.44，P<0.000 01]，见图5。

图5 黄芪建中汤加减治疗慢性萎缩性胃炎临床有效率Meta分析

2.4.4 胃镜检查有效率根据9篇文献研究结果[11-16，18-20]，通过Q检验和I2检验提示，9篇研究数据之间异质性较小(P=0.80，I2=0%)，故运用固定效应模型分析。分析后的结果显示，黄芪建中汤加减与其他常规西药治疗慢性萎缩性胃炎相比，其胃镜检查有效率更高[RR=1.21，95%CI=(1.14，1.29)，Z=6.48，P<0.000 01]，见图6。

图6 黄芪建中汤加减治疗慢性萎缩性胃炎胃镜检查有效率Meta分析

2.4.5 复发率根据2篇文献研究结果[12，19]，通过Q检验和I2检验提示，2篇研究数据之间异质性较小(P=0.79，I2=0%)，故运用固定效应模型分析。分析后的结果显示，黄芪建中汤加减与其他常规西药治疗慢性萎缩性胃炎相比，其复发率更低[RR=0.20，95%CI=(0.05，0.88)，Z=2.13，P=0.03]，见图7。

图7 黄芪建中汤加减治疗慢性萎缩性胃炎复发率Meta分析

2.5 试验序贯分析以临床症状有效率为对象，设定I类错误概率α=0.01，II类错误概率β=0.1，期望信息值为RIS，依据纳入数据估算试验组及对照组阳性率。结果显示，累计Z值在第3项研究时穿过TSA界值，因此临床症状有效率可作为确切证据，见图8。

图8 黄芪建中汤加减治疗慢性萎缩性胃炎临床症状有效率试验序贯分析

2.6 发表偏倚评估将临床症状有效率作为对象，以试验组事件数和非事件数、对照组事件数和非事件数为依据，采用Harbord回归法进行发表偏倚评估，结果提示不存在明显的发表偏倚(P=0.11)。

2.7 证据质量GRADE评价选择GRADEprofiler 3.6进行证据质量评估，评估结果表明，临床症状有效率、胃镜检查有效率的证据均为低，临床症状治愈率、胃镜检查治愈率、疾病复发率的证据质量均为极低，推荐强度均为弱推荐，见表2。

表2 证据质量GRADE评价

3 讨论

Meta分析结果显示，黄芪建中汤加减与常规西药治疗慢性萎缩性胃炎相比，其临床症状治愈率、胃镜检查治愈率、临床症状有效率、胃镜检查有效率等指标均更高，且疾病复发率更低。试验序贯分析结果显示，校正后黄芪建中汤加减治疗后的临床症状有效率仍然更高，因此可作为确切证据，即黄芪建中汤治疗慢性萎缩性胃炎的有效性优于常规西药。因全部研究中仅有1篇文献提及药物不良反应，该研究指出试验组与对照组均无不良反应，但并未纳入相关数据，所以安全性还有待检验，故未行安全性的Meta分析和试验序贯分析。

根据GRADE评价系统显示，上述指标中，有2项证据质量为低，3项证据质量为极低，推荐强度均为弱推荐，所以本项研究存在一定的局限性，大致有如下几点：①所纳入各项研究的原始文献数据均来自中国，均为中文文献，数据范围和呈现形式较为单一；②本项研究总样本量为1 698例，纳入研究基数和样本总量不大，结果可信度不高，有待扩大研究样本数量深入探讨；③本项目中有10项研究均未对其隐藏方案进行明确描述，故本次研究存在选择性偏倚的可能性；④本项目有10项研究均未对各自方案的干预盲法和测量盲法进行明确描述，故本次研究具有实施和测量偏倚的可能性；⑤本项目涵括的各项研究中试验组黄芪建中汤的具体药物加减法存在差异，对照组所选用的西药品种及疗程等亦有些许差异，试验组与对照组的具体干预措施均未能保持高度一致，以上存在的差异问题可在一定程度上影响分析结果的可信度；⑥慢性萎缩性胃炎是一种治疗周期较长的慢性疾病，现有研究中最短疗程为8周，最长疗程为3月，缺乏长期疗效的研究数据。

“虚劳里急诸不足，黄芪建中汤主之”，黄芪建中汤属于经方，组成包括黄芪、芍药、桂枝、生姜、大枣、甘草、饴糖，具有温中补气、和里缓急之功效，主治脾胃虚寒、中气不足证，临床应用显示该方随证加减对脾虚所导致的各类疾病均有良好的疗效。方中黄芪甘、微温，归脾、肺经，有补气升阳之效；芍药酸收，归肝、脾经，可养血调经、柔肝止痛；桂枝辛、甘、温，归心、肺、膀胱经，有温通经脉、助阳化气之功；饴糖甘、温，归脾、胃、肺经，具补中益气、缓急止痛之效；生姜、甘草、大枣合用，补中和胃、培补脾土；“急者缓之必以甘，不足者补之必以温”，诸药合用，顾护中焦脾胃之气，脾胃健运有序，则诸虚自复。现有实验研究认为，黄芪建中汤治疗慢性萎缩性胃炎的机制如下：第一，抑制胃酸分泌，王美林等[21]研究发现，黄芪建中汤可以抑制胃酸分泌。第二，清除幽门螺杆菌，张焕萍[22]研究发现，黄芪建中汤可以有效清除幽门螺杆菌。第三，抗炎作用，刘月涛等[23]研究发现，黄芪建中汤通过抑制炎性因子水平，抑制炎症反应。第四，胃黏膜修复作用，研究发现，黄芪建中汤能够提高生长因子水平[24-25]，促进胃黏膜修复。

根据本次Mete分析及试验序贯分析的研究结果，推荐将黄芪建中汤随证加减应用于慢性萎缩性胃炎的临床治疗中，但本项研究因受纳入研究文献的数量、质量、覆盖面及结局指标单一等因素的影响，该结论还有待更多循证医学的证据。