DTG+3TC简化方案真实世界临床疗效与安全性研究

凌雪梅，蔡卫平，钟活麟，李 虹，钟海丹，杜佩珊，陈少贞，李凌华

艾滋病（acquired immune deficiency syndrome,AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）引起的一种危害性极大的传染病，高效联合抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy, HAART）能够有效抑制HIV，重建机体免疫功能，已经将AIDS变成慢性传染病。长期以来，HAART主流一线方案都是三药联合方案[1-2]，HIV感染者需终身服药，随着抗病毒治疗时间延长，抗病毒治疗过程中一些问题日益凸显。一方面，部分药物可能会增加长期不良反应（adverse event, AE）风险，例如，导致肝和肾功能损伤、骨质疏松、糖尿病、血脂异常以及心血管疾病等，这不仅影响患者长期预后，而且也对患者的抗病毒药物选择、服药便利性、经济负担、治疗依从性等产生不良影响[3-5]。另一方面，接受HAART的HIV感染者寿命可以接近于正常人，年龄相关慢性疾病合并用药导致药物相互作用（drug-drug interactions, DDI）引发的严重AE成为治疗新难题[6-7]。HIV感染者的抗病毒治疗需要更加个体化和多样化的治疗方案，简化方案成为其中一个重要选择。多个研究证实部分二联简化方案不仅在抑制HIV方面不劣于主流三药联合方案，还在减少药物AE及药物成本方面显示出优势[8-11]。多替拉韦钠（dolutegravir, DTG）+拉米夫定（lamivudine, 3TC）二联简化方案因具有高效、安全、便利等优点，已被多个指南推荐为HIV感染初治人群及经治平稳转换人群的一线方案[1-2]。尽管国际上已经有多项DTG+3TC二联简化方案的大规模多中心随机对照研究证实其疗效及安全性[12-14]，但真实世界数据研究有限，尤其缺少我国数据。本研究观察了HIV/AIDS患者接受DTG+3TC二联简化方案治疗48周的疗效与安全性，以探讨该方案在真实世界中应用的可行性和意义。

1 对象与方法

1.1 对象 以2017年9月1日—2020年1月15日期间在广州医科大学附属市八医院感染门诊接受DTG+3TC二联简化方案治疗的HIV/AIDS患者为研究对象，进行前瞻性观察研究。纳入标准：① HIV 抗体筛查试验和补充试验均为阳性，确诊HIV 感染；② 接受DTG+3TC二联简化方案治疗，包括初始治疗和经治转换方案者。排除标准：①HBsAg阳性的HBV感染者；②孕妇；③基线M184V耐药突变者。使用简化方案原因：初始治疗组（简称初治组）主要原因为肾功能不全（42.9%）、DDI（35.7%），经治组转换为简化治疗的主要原因是肾功能不全（41.5%）、药物AE（34.0%）、要求简化治疗（18.9%）。本研究已在clinicaltrials.gov上注册（注册号NCT03884673），获得本院伦理委员会批准(批准号201821112)。研究者向患者告知使用该方案的相关信息，患者签署书面知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 DTG+3TC二联简化方案：DTG 50 mg+3TC 300 mg，口服，1次/d。肾功能不全患者根据说明书调整3TC剂量。

1.2.2 观察节点和指标 观察节点：接受简化方案前（基线）及之后12、24、36、48周。观察指标：AE，病毒学、免疫学及生化学指标。主要终点和指标：48周时HIV抑制率（HIV RNA＜50 copies/ml的患者百分率）。次要终点和指标：48周时免疫学指标（CD4+T细胞计数、CD4+/CD8+T细胞比值）和生化指标。

1.2.3 外周血HIV RNA载量（viral load, VL）检测 采用COBASTM全自动病毒载量分析系统（COBAS TapMan48，瑞士罗氏公司）检测外周血HIV RNA VL，检测下限为20 copies/ml。操作步骤参照试剂说明书。

1.2.4 外周血T细胞亚群检测 采用美国BD公司提供的三色荧光标记单克隆抗体和FACSCanto流式细胞仪检测。操作步骤参照试剂说明书。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0软件进行统计学处理。对于定量资料，如果数据符合正态分布，使用±s表示，统计检验使用成组t检验或自身配对样本t检验；如果数据不符合正态分布，则用M（P25，P75）表示，统计检验使用Wilcoxon符号秩和检验。分类资料使用例（%）表示。为统一表达，对样本量小于20的初治组仍然计算了百分率或者构成百分比。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者基线特征 研究共纳入67名患者，包括初治患者（初治组）14例，经治患者（经治组）53例。

初治组以老年男性患者为主，年龄66.5（59，72）岁，基础情况较差，78.6%患者合并一种以上基础疾病，64.3%患者临床分期为WHO临床III—IV期，64.3%患者基线HIV RNA VL＞100 000 copies/ml（其中3例HIV RNA VL＞500 000 copies/ml），2例缺失数据。11例患者完成治疗前耐药检测，未出现M184V耐药突变，3例缺失数据。35.7%患者合并结核病及其他机会性感染（opportunistic infections, OIs），64.3%患者的CD4+T细胞计数＜200个/μl。

经治组年龄43.0（30，64）岁，抗病毒治疗时间2.6（0.8，5.2）年，24.5%患者合并OIs，41.5%患者合并基础疾病，18.9%患者诊断为WHO临床III—IV期，67.9%患者转换方案时HIV RNA VL＜20 copies/ml，13.2%患者转换方案时HIV RNA VL≥20 copies/ml（10例缺失HIV RNA数据），13.2%患者的CD4+T细胞计数低于200个/μl（表1）。

表1 67例DTG+3TC二联简化治疗患者基线资料Table 1 Baseline data of 67 patients treated with simplified DTG + 3TC dual regimen

2.2 48周病毒学应答 67名患者中，共57例完成48周随访，其中初治组11例（另外3例情况：2例失访，1例因为经济原因更换为免费抗病毒治疗方案）；经治组46例（另外7例情况：4例因经济原因更换为免费抗病毒治疗方案， 1例非治疗相关死亡，1例患者要求使用单片复方制剂，1例临床医生因脑脊液高VL加用LPV/r）。符合方案（per-protocol, PP）分析结果：初治组48周病毒抑制率为81.8%，经治组97.8%；意向性分析结果：初治组48周病毒抑制率为64.3%，经治组84.9%。

3例患者（初治组2例和经治组1例）48周时HIV RNA VL≥50 copies/ml，但均未达到病毒学失败标准（连续2次检测＞200 copies/ml）。其中初治组的1例患者基线HIV RNA VL为473 000 copies/ml，12周、36周HIV RNA VL＜20 copies/ml，45周后发生约2周停药情况，48周HIV RNA反弹至599 copies/ml，耐药检测未扩增成功，患者治疗前耐药检测存在V75I突变；1例患者基线HIV RNA VL为 250 000 copies/ml，36周HIV RNA VL＜100 copies/ml，36周后间有漏服药物情况，48周HIV RNA VL为90 copies/ml。经治组的1例患者36周后因为依从性差，自行停药，48周HIV RNA VL反弹至203 000 copies/ml，耐药检测未发现耐药突变。3例患者均考虑与依从性差有关，经加强依从性教育后继续使用DTG+3TC方案，3例患者在72周随访时均达到病毒学抑制（表2）。

表2 3例48周 病毒学未抑制的患者随访情况Table 2 Follow-up data of 3 patients without viral inhibition at 48 weeks

2.3 48周免疫学应答 与基线相比，2组使用DTG+3TC二联简化方案后CD4+T细胞计数及CD4+/CD8+比值均明显升高（P均＜0.05）（表3）。

表3 2组患者使用DTG+3TC后BMI、免疫学应答及生化指标改变Table 3 Changes of BMI, immunological response and biochemical indexes of patients in 2 groups after DTG+3TC regimen

2.4 安全性研究 67例患者随访期间未出现与药物相关严重不良事件，无1例因AE改变方案。经治组患者BMI较基线升高（P＜0.05）。血脂方面，初治组HDL-C较基线明显升高（P＜0.05），而经治组HDL-C和LDL-C较基线均升高（P均＜0.05）。初治组患者血肌酐（serum creatinine, Scr）升高较基线无明显差异，CKD-EPI Scr较基线显著下降（P＜0.05），CKD-EPI ScysC无明显改变；经治组患者血肌酐较基线升高（P＜0.05），CKD-EPI Scr较基线下降（P＜0.05），但CKD-EPI ScysC较基线升高（P＜0.05）（表3）。值得注意的是，简化治疗48周后，初治组肝功能异常患者比例由45%降至0，经治组由28%降至11%。

3 讨 论

由于部分二联简化疗法的HIV抑制不劣于主流三联方案，而且药物AE及药物成本较低[15-17]，已逐步成为当前国际上抗病毒治疗的重要方案[8]。整合酶抑制剂作为新一类的抗反转录病毒药物，其作用靶点与药代动力学区别于传统的抗反转录病毒药物，具有较高的抗病毒效率、耐药屏障和较好的药物安全。以整合酶抑制剂为核心药物的DTG+3TC二联简化方案已成为HIV感染者二联简化治疗的首选方案。两项大型多中心随机对照研究（GEMINI-1和GEMINI-2）共纳入了约1400例患者，其96周结果证明DTG+3TC二联简化方案在用于病毒VL＜500 000 copies/ml的初治患者中，其病毒学抑制能力不劣于DTG+TDF/FTC（恩曲他滨替诺福韦）三联方案，且显示出高耐药屏障和低病毒学失败发生率。与DTG+TDF/FTC三联方案相比，DTG+3TC二联简化方案具有更低的药物相关AE风险，并且骨骼、肾损伤标志物水平更低[12-13]。另一项大型多中心随机对照研究（TANGO）的48周数据显示，在经治稳定抑制病毒的感染者中，转换到DTG/3TC固定剂量复方制剂不劣效于继续服用基于富马酸丙酚替诺福韦（propofol tenofovir fumarate tablets, TAF）的三联方案[14]。此外也有多项真实世界研究及荟萃分析均支持DTG+3TC二联简化方案的疗效不劣效于目前的一线三联方案[1-2，11，18-21]。然而，目前DTG+3TC二联简化方案的使用缺乏中国数据报道，随著近年来中国越来越多患者使用DTG+3TC二联简化方案，非常有必要在中国开展前瞻性真实世界研究。

本研究共纳入67例使用DTG+3TC二联简化方案患者，初治患者中78.6%为合并基础疾病的老年患者，简化原因包括药物相互作用和肾功能不全，经治患者81.1%转换原因为肾功能不全及药物AE，这与国外存在一定差异[14，22-23]。随访48周PP分析显示，初治组和经治组患者病毒学抑制率分别达到81.82%（9/11）和97.83%（45/46）。未达到病毒学抑制的3名患者均考虑与依从性差有关，并未发现耐药突变，在后续72周随访时HIV-1 RNA VL＜20 copies/ml。同时，无论初治还是经治患者，简化治疗后CD4+T细胞计数均较基线显著升高。本研究显示，尽管多数患者一般情况较差，被动使用DTG+3TC二联简化方案，但仍能获得等同于国际大型临床研究显示的较好病毒学和免疫学应答[12-14]。

同时，本研究所有患者均未出现与药物相关的严重AE，也无1例因AE改变治疗方案，这与国内外多项研究结果相似，支持使用DTG+3TC二联简化方案具有较好安全性[11，13-14，19-20]。目前对于DTG+3TC二联简化方案对血脂的影响意见不一致。大型三期临床研究GEMINI研究发现，使用DTG+3TC二联简化方案的初治患者96周后TC、HDL-C、LDL-C和TG均明显上升[12]，而意大利一项44周真实世界研究显示，经治患者使用DTG+3TC二联简化方案后HDL-C水平显著增加，TC和TG则明显下降[23]，其他一些真实世界研究也观察到相似改变[22，24]。本研究中，初治组和经治组患者HDL-C较基线明显升高，提示DTG+3TC二联简化方案可能有助于降低血脂。但经治组LDL-C随访中升高，可能与换药前多数患者（54.7%）使用含TDF方案，TDF一定程度降低LDL-C作用有关。需要注意的是，本研究随访48周时初治组肝功能异常比例由45%降至0，经治组由28%降至11%，提示可能简化方案有利于肝功能恢复，但由于病例较少，需加大样本量证实。本研究中，治疗后患者血肌酐较基线明显上升，使用CKD-EPI Scr公式的eGFR出现显著下降，但使用CKD-EPI ScysC公式的eGFR在初治组无明显改变，在经治组较基线明显改善。体外研究提示使用DTG后肌酐小幅增加是由于对近端肾小管中有机阳离子转运蛋白2的非病理性抑制，有机阳离子转运蛋白2可介导肾小管的肌酐分泌，但未损害肾脏功能[14，22，25]。CKD-EPI ScysC 公式估算 eGFR 比CKD-EPI Scr公式更加精准且偏差更小[14，22，25-26]。

本研究发现，DTG+3TC二联简化方案可以有效抑制HIV复制、提高机体免疫功能，而且具有良好安全性，可成为临床特定人群的优选治疗方案之一。然而，本研究存在样本量相对偏少、不是多中心随机队列研究、观察时间较短等缺点，需要进一步开展多中心大样本研究，为DTG+3TC二联简化方案长期临床应用提供更确凿的依据。