新生儿早发型败血症诊治的研究进展

吴朝波

新生儿早发型败血症诊治的研究进展

吴朝波

（广西壮族自治区民族医院，广西 南宁 530001）

新生儿败血症为导致新生儿死亡的重要原因之一，新生儿败血症根据发病时间可分为早发型和晚发型，新生儿败血症目前诊断的金标准还是有赖于血培养结果，对疑似的早发型败血症新生儿应尽早用抗菌药物。文章就新生儿早发型败血症的高危因素、实验室检查、诊断标准及治疗方案等方面进行综述，以期对今后新生儿早发型败血症的诊治和研究提供参考。

新生儿；败血症；早发型；高危因素；治疗方案

引言

由于新生儿生理机能、免疫功能及各个器官系统尚未发育成熟，病原体容易入侵到新生儿体内。新生儿败血症是指病原体入侵血液循环并在其中繁殖生长，产生毒素所造成的新生儿期全身炎症反应。新生儿败血症严重影响新生儿临床治疗预后，被认为是并引起新生儿死亡的主要原因之一[1]，在新生儿重症监护单元更加尤为明显。新生儿败血症按照发病时间节点先后的可分为早发型和晚发型两种类型，全球每年有140余万新生儿病例由于遭受侵袭性感染而死亡，其中大约有100万新生儿死亡，其原因为单独的新生儿败血症或新生儿肺炎[2]。这种情况在发展中国家中尤为突出，新生儿死亡病因中有30%～50%为新生儿败血症[3]。

新生儿早发型败血症由于新生儿感染的症状和体征为非特异性，故早发型败血症病情变化快进展迅速，结局易进展为脓毒血症，病情严重者危及到生命。新生儿败血症目前诊断的金标准还是有赖于血培养结果，但血培养耗费时间长、存在多种因素干扰结果的情况且培养阳性率较低[4,5]，血培养结果不能早期诊断感染和指导临床应用抗生素，如果专门依靠血培养结果来进行诊断和指导治疗，可能会延误治疗的最佳时机。故及时对疑似感染者进行甄别，并予以精准妥帖的处置尤为重要。本文就新生儿早发型败血症（early-onset neonatal sepsis，EONS）的高危因素、实验室检查、诊断标准及治疗方案等方面进行综述，旨在为新生儿早发型败血症早期诊断、精准治疗提供理论依据。

1　高危因素

新生儿早发型败血症（EONS）一般指出生后7天内发生的败血症，可发生于产前、产时、产后各个时期，多为宫内或产时感染引起。

1.1　母亲围产期高危因素

新生儿早发型败血症（EONS）多与围产期高危因素有密切相关性，极易出现新生儿死亡。病原体主要源自于母体宫内、生殖器等，应详细询问母亲围产期的感染史。

张成强等[6]采用多因素Logistic回归分析对323例母亲产时发热的新生儿情况进行分析，显示独立危险因素有以下因素：母亲体温≥38.8℃；母亲产前血白细胞＞13.1×109/L；母亲羊水Ⅲ°浑浊或羊水异味；胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM）≥18小时。邓文喻等[7]研究发现EONS主要危险因素有不明原因早产、妊娠期绒毛膜羊膜炎、分娩晚期体温升高、胎膜早破大于18小时、妊娠晚期出现B族链球菌感染。B族链球菌（group B streptococcus，GBS）常定植于妊娠妇女的下消化道和泌尿生殖道，常在围产期通过上行感染或者分娩时导致新生儿感染，导致EONS[8]。新生儿的免疫功能尚未成熟，早产儿免疫系统功能低下，极早和超早早产儿和极低、超低出生体重的早产儿更受到感染侵袭[9]。有报道足月儿EONS的发病率为早产儿尤其是极低出生体质.

量儿EONS的发病率的1/10[10]。此外孕母在分娩前羊水早破时间长、长期使用抗生素、围生期出现窒息缺氧现象、产科的一些侵入性操作治疗也会提高新生儿受感染的机率。新生儿感染主要病原菌为细菌，多为宫内感染或产时经产道感染病原，病原菌常常不是普通单一的，根据全球各国发布相关的统计报告，病原菌也不尽相同，在西方国家，EONS的致病菌以B族溶血性链球菌（GBS）最多见[11]，在发展中国家，除常见B族链球菌（GBS）、大肠杆菌外，克雷伯菌、金黄色葡萄球菌也是EONS的主要病原菌[12,13]。在我国病原菌以葡萄球菌为主，其次为大肠埃希菌，败血症病原菌中出现耐药菌株增多现象，部分为多重耐药[14]。随着在我国GBS感染病例检出率增多，目前GBS感染逐渐受到临床医师的重视。

1.2　早期非特异临床表现

早期新生儿感染临床症状隐匿不易发现，症状不典型。尹晓波等[15]对86例新生儿早发型败血症的临床表现进行分析，发现呼吸暂停、体温异常、反应低下、贫血现象、皮肤硬肿、皮肤黄疸、喂养困难所占的比例从低到高分别为15.1%、22.1%、25.6%、41.9%、44.2%、48.8%、60.55%，说明早发型新生儿败血症出现多种临床表现并存，无可循性典型症状，因此EONS应动态观察临床表现，及时鉴别。

2　实验室检查

2.1　特异性检查

2.1.1血培养

血培养目前依然是诊断败血症的唯一“金标准”，但血培养检查也有一些不足之处，如报告结果时间长、敏感度低、生长速度较慢，培养需求条件严苛的导致细菌检出率低，尤其是早发型败血症细菌检出率更低。

Blackburn等[16]报道新生儿血培养阳性率较低，仅为12%，其中生后第一天采集的标本阳性率更低，只有2.0%。曾淑娟等报道疑似败血症的新生儿血培养阳性率为3.2%～14%[17]。血培养结果受诸多因素影响，如采血量、实验操作技术、培养技术、培养前患儿及母亲有无使用抗生素、细菌菌落数量等，有学者认为采集达到足够量的血标本能提高其阳性率[18]，还有研究显示，采血量由1 mL增加2倍血培养敏感度可从30%～40%增加1倍[19]，因此，为保证培养灵敏度血培养标本采血量应不少于1 mL。还有研究表明，血培养阳性率明显降低这种情况常出现在患儿在采血前已使用抗生素，故应在使用抗生素前采血标本进行培养。

2.1.2脑脊液检查

新生儿败血症易合并有脑膜炎，诊断新生儿脑膜炎需常规腰椎穿刺进行脑脊液常规加生化检查，必要时进行脑脊液培养，如有证据表明抗感染治疗效果不明显或疑似败血症可进行脑脊液培养。血培养阴性的新生儿败血症也会出现新生儿脑膜炎，有学者研究发现血培养阴性率在新生儿脑膜炎中占比高达38%[20]。血培养为阴性与病原体的培养条件也有一定关系。

2.1.3聚合酶链式反应（PCR）技术

聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）是早期诊断EONS的一种新的检查方法，聚合酶链式反应（PCR）与血培养相比，PCR检测具有快速灵敏的优势。

胡晓艳等[21]对306例疑似败血症新生儿分别用血培养及PCR新型16 SrRNA基因芯片法进行病原菌检测，结果显示基因芯片法耗时短、阳性率高，而且标本所需血量少。但有少部分血培养阳性而PCR阴性患儿，所以PCR技术不能完全替代标本培养，仅可作为败血症的补充检查措施。

2.2　非特异性检查

2.2.1外周血细胞计数

主要的指标有白细胞计数（WBC）、未成熟中性粒细胞计数/总中性粒细胞计数（I/T）、血小板计数（PLT）等。白细胞计数（WBC）是临床上最常用于诊断细菌感染的实验室指标，可初步判断有无感染，但在感染的12～24小时内外周血细胞参数值不断变化。

单纯白细胞计数（WBC）增高提示一般性细菌感染，Pesch B等[22]研究发现新生儿早发型败血症（EONS）中白细胞计数减少比增高更有诊断价值。我国目前诊断标准中仍然将未成熟中性粒细胞/总中性粒细胞计数比（I/T）≥0.16作为非特异性指标之一，且无感染患儿约有25%～50% I/T升高，Polin RA[23]研究发现 I/T值预测新生儿败血症的阴性高达99%。血小板计数（PLT）：新生儿败血症时PLT常≤100×109/L，提示有感染存在，不能作为诊断败血症依据，临床可以用于评判抗菌药物效果，但时效性较差[24]。新生儿败血症患儿外周血细胞检查PLT、血小板压积（PCT）值越低，研究发现其临床其病情越重，出现血小板计数减少时临床医师应及时干预[25,26]。

2.2.2C反应蛋白（CRP）

C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）属于一种由人体肝脏分泌的非特异性急相反应蛋白，当组织受损或机体感染时血浆中CRP水平也会异常升高。CRP的合成依赖于白细胞介素-6（IL-6）等的释放，当出现炎症反应时，机体首先募集IL-6，随后刺激肝脏释放CRP。因此，如在产时感染发生的EONS，患儿出生1小时内 CRP可能不高[27]，正常人血清中CRP含量非常低，机体在感染后4～6小时开始升高，1～2天达高峰[28]。多项研究表明，CRP水平升高对诊断感染性疾病具有更大的参考价值[29,30]。Benitz等[31]认为初诊诊断EONS的病例在生后8小时后检测CRP连续两次正常，其阴性预测值为99.7%，EONS诊断基本上可以排除。

2.2.3降钙素原（PCT）

降钙素原（procalcitonin，PCT）属于一种肽类激素物质，主要由人体甲状腺滤泡旁的C细胞合成，正常人血清含量非常小，在PCT水平会随着细菌感染显著升高，也会随着细菌感染控制后迅速下降，PCT作为反映全身系统性炎症的指标已经普遍用于临床[32]，当新生儿感染后，PCT血中水平会异常增高，并且出现持续高表达状态，PCT水平与患儿机体的炎症反应表现出同步性，通过对机体PCT 水平持续进行监测，可有效了解新生儿早发败血症严重程度和治疗效果。

张晓杰等[33]研究发现，PCT在新生儿败血症的诊断敏感度和诊断特异度分别为91.03%、89.55%，具有良好的评价疗效，灵敏度和准确度均高于CRP和IL-6，通过PCT增高的程度可反应出感染严重程度，浓度越高，病情越严重危急。为排除PCT新生儿生理性升高现象的干扰，一般在新生儿出生后3天后才进行PCT检测。应该结合生后日龄判断降钙素原（PCT）水平。惠正刚等[34]对130例新生儿感染性疾病及健康新生儿研究中发现，PCT联合CRP评价感染性疾病敏感度和准确度更具有优势。

2.2.4细胞因子

白细胞介素（interleukin，IL）IL-6、IL-8、IL-10作为重要指标能反应出机体内炎症反应，当新生儿机体防疫机能削弱时，细菌会侵袭患儿进入血液中生长繁殖，刺激机体免疫细胞（T淋巴细胞及B淋巴细胞）等，促进IL-6、IL-8、IL-10在短时间内（1～3天）异常分泌，进而导致IL-6、IL-8、IL-10水平显著升高。近年有研究表明IL-6为诊断新生儿败血症的可靠指标，对诊断早产儿感染尤为敏感性高，而IL-8、IL-10的诊断特异度、准确度均较高。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）也属于反应炎症应答及机体感染的关键介质。一定量的TNF-α对机体有利于抗感染，而TNF-α异常增加反之对机体造成伤害，说明TNF-α在人体抗炎作用中具有两面性。大量研究证实，白细胞介素（IL）IL-6、IL-8、IL-10和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子，昭示机体内出现炎症反应从而能早期诊断败血症[35]。

单一检测某项非特异性检查，判断新生儿早发型败血症（EONS）特异度、准确度均具有局限性，临床上容易出现有漏诊和误诊，故要组合检查、结合临床动态加以综合判断。

3　诊断标准

新生儿早发型败血症（EONS）按照2019年新生儿败血症诊断及治疗专家共识[36]诊断标准，3日龄内为早发型，分为疑似诊断、临床诊断和确定诊断三种情况。

有异常临床表现、母亲有绒毛膜羊膜炎、早产胎膜早破≥18小时，有上述其中任何一项，列为疑似诊断。如无异常临床表现，血培养阴性，间隔24小时的连续2次血非特异性检查＜2项阳性，则可排除败血症。

有异常临床表现外，出现血液非特异性检查≥2项阳性、脑脊液检查为化脓性脑膜炎改变、血中检出致病菌DNA，有上述其中任何一项，列为临床诊断。

有异常临床表现，血培养或脑脊液（或其他无菌腔液）培养阳性列为确定诊断。

其他感染疾病如新生儿化脓性脑膜炎诊断标准见于人民卫生出版社出版的第5版《实用新生儿学》[37]。

4　治疗

4.1　抗生素治疗

抗生素的合理使用是败血症治疗的重要策略，EONS是否需要经验性抗生素的治疗以及疗程多久目前尚未达成共识。对疑似EONS的新生儿，根据围生期存在感染的高危因素，出生后应尽早经验性使用抗生素治疗，然后根据相关辅助检查结果，对抗生素治疗策略进行抉择。有新生儿败血症临床表现者，血培养应当在使用抗菌素前进行。在成人血培养出表皮葡萄球菌等条件致病菌以往视为污染，当新生儿血培养为表皮葡萄球菌时则不能轻易认为是污染，应根据临床表现和其他非特异性检查结果进行综合判断进行诊断。新生儿败血症患儿由于免疫力低下，细菌易透过血脑屏障，要警惕新生儿化脓性脑膜炎发生，应做脑脊液检查及早明确有无新生儿化脓性脑膜炎。

对抗菌药物的选用，不同国家和地区也存在一定的差异，一般选择广谱抗菌药物组合，尽可能选用可覆盖EONS常见病原的抗生素，在欧美国家中以氨苄西林和氨基糖苷类二者联合抗感染治疗作为首选。在我国多数医院氨基糖苷类药物的血药浓度监测条件不足，长期或超量应用氨基糖苷类药物有导致肾毒性和耳毒性风险，所以常选择氨苄西林（或青霉素）和第三代头孢类药物作为首选组合。但是第三代头孢菌素的使用有增加真菌感染、耐药菌株出现及增加小肠结肠炎等严重并发症的风险，使用时应加以注意，严格掌握使用原则，在经验性应用抗菌药物治疗前，应采取标本进行血培养和药敏试验检测，待结果出来后视具体情况再作抗菌药物治疗方案调整或更换。抗菌药物通常使用静脉注射，治疗新生儿败血症疗程一般为2周。新生儿败血症合并化脓性脑膜炎时疗程为2～3周，革兰氏阴性杆菌脑膜炎至少需要治疗3周，所选用的抗菌药物可通过血脑屏障，并且抗菌药物剂量足量和疗程足长。治疗期间还应复查脑脊液检查观察疗效，针对临床治疗反应慢、金黄色葡萄球菌感染，存在免疫缺陷患儿则适当延长抗菌药物应用疗程。

4.2　一般治疗和支持治疗

治疗上予以维持正常体温、维持心肺功能稳定、维持血糖正常水平、纠正电解质及酸碱失衡等，新生儿败血症病情较重者应加强支持治疗，如输注新鲜血浆，每次10 mL/kg～15 mL/kg，早产儿或重症患儿可静脉滴注人免疫球蛋白提高机体免疫力。有休克者扩容和改善微循环治疗等；有弥散性血管内凝血者宜早期进行抗凝治疗；血小板降低者输注血小板。

5　结束语

新生儿败血症一经早发现早治疗绝大部分转归良好，少数临床起病急及进展快者易出现多器官功能衰竭，病死率较高。EONS发病与围产因素具有密切相关性，做好孕母优生优育和围生期保健工作尤为重要，EONS鉴于目前尚无早期快速的诊断方法，需结合围产期病史、临床反应及检验结果动态分析综合判别，早期诊断EONS能使患儿得到及时治疗，以改善预后和降低其死亡率。应用抗生素是治疗EONS的主要方法，抗生素临床应用需结合患儿的药物敏感试验结果、病史、体征等进行经验性治疗，以降低抗生素的耐药性，从而达到良好用药效果。如果可排除EONS的患儿则及时停用抗生素，减少抗菌药物的滥用。

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Research Progress in Diagnosis and Treatment of Neonatal Early-Onset Sepsis

Neonatal sepsis is one of the important causes of neonatal death. Neonatal sepsis can be divided into early-onset and late-onset according to the time of onset. The current gold standard for the diagnosis of neonatal sepsis still depends on the results of blood culture. Antibiotics should be used as soon as possible for suspected early-onset sepsis. This article reviews the high-risk factors, laboratory tests, diagnostic criteria and treatment plan of neonatal early-onset sepsis, in order to provide reference for the diagnosis, treatment and research of neonatal early-onset sepsis in the future.

neonate; sepsis; early-onset; high risk factors; treatment plan

R722

A

1008-1151(2022)05-0111-04

2022-03-08

吴朝波（1970－），男，江西湖口人，广西壮族自治区民族医院副主任医师，研究方向为新生儿危重症救治、早产儿综合管理等。