儿童重型再生障碍性贫血合并多发性骨软骨瘤1例

常光妮，王绪栋，孙 燕，王兆辉，罗荣华

(泰安市中心医院血液病诊疗中心儿童血液科，山东 泰安 271000)

本院收治了儿童重型再生障碍性贫血合并多发性骨软骨瘤1例，其因发现血小板减少3年就诊，完善骨髓细胞学检查、骨髓活检、基因筛查等骨髓衰竭性疾病相关检查后重型再生障碍性贫血诊断明确。且本例患儿肢体多处存在异常凸起，完善X线检查发现同时存在多发性骨软骨瘤。再生障碍性贫血合并多发性骨软骨瘤临床罕见。部分再生障碍性贫血及多发性骨软骨瘤患者的相关基因突变均位于8号染色体上，二者可能存在相关性。

1 临床资料

患儿，女，5岁。因发现血小板减少3年于2020年7月3日收入本院。入院3年前因感冒于当地医院血常规检查显示血小板31×109L-1，未给予治疗。半年前患儿因鼻出血再次到外院就诊，血小板降至5×109L-1，开始口服环孢素A、甲泼尼龙、司坦唑醇及中药治疗，血小板仍低于10×109L-1。2年前因肢体多处异常凸起就诊于当地医院，诊断为多发性骨软骨瘤。见图1～3。患儿近2年凸起较前增大。入院查体：患儿一般情况尚可，意识清，精神可，贫血貌，满月脸，毛发浓密，周身散在皮肤出血点及瘀斑，面色苍白，全身浅表淋巴结未触及肿大，口唇苍白，咽无充血，心、肺未见异常，腹软，肝、脾未触及肿大，左手臂、左上肢、左下肢、右下肢多处异常凸起，与周围组织界限清，表面无红肿、无触痛。2020年1月7日在外院进行骨髓细胞学检查显示增生低下骨髓象；骨髓活检显示局部空虚，造血成分5%～30%，粒系、红系均增生低下，巨核细胞数量减少，少量淋巴细胞、浆细胞散在分布，未见纤维组织增生。骨髓流式细胞术检查显示CD34+细胞占0.2%，未见明显异常免疫表型的细胞。CD55、CD59检测正常。2020年7月2日血常规检查显示白细胞3.77×109L-1，中性粒细胞0.38×109L-1，红细胞2.09×1010～12L-1，网织红细胞0.024×1012L-1，血红蛋白73 g/L，血小板计数7×109L-1。2020年7月3日在本院骨髓细胞学检查显示增生减低，粒系占13%，红系占25%，粒系比例减低，红系增生，以中晚红细胞为主，淋巴细胞比例增高，全片未见巨核细胞，骨髓小粒面积小于30%，以淋巴细胞、浆细胞、网状细胞等非造血细胞为主。

患儿出凝血疾病基因突变筛查检测到STXBP2突变，与家族性噬血细胞综合征有关。血液系统遗传性疾病筛查未发现与该病相关的变异，但发现JAK2、R487H、C9基因R116X位点突变。诊断为重型再生障碍性贫血、多发性骨软骨瘤。本例患儿属重型再生障碍性贫血，已应用环孢素A治疗5个月，仍需依赖输血，目前，患儿正在外院就诊，行造血干细胞移植前准备，择期行造血干细胞移植治疗。

2 讨 论

再生障碍性贫血是主要表现为骨髓有核细胞增生减低、外周血细胞减少的一种骨髓衰竭性疾病，以贫血、脏器出血为主，因长期粒细胞低，易合并严重感染，儿童发病率为0.74/10万，男女无明显差异[1]。该病的发病机制目前尚不明确，可能与免疫异常、造血微环境改变、基因突变等有关，拟诊再生障碍性贫血患者需完善血常规、骨髓细胞形态学、骨髓活检、流式细胞术、染色体核型分析、基因检测等，以全面评估病情及明确有无先天性骨髓衰竭性疾病。随着检测技术的发展，目前发现部分再生障碍性贫血患者存在染色体异常，常见有+8、+6、13号染色体异常等，这些异常的克隆性增生占再生障碍性贫血患者的4%～11%[2]。

骨软骨瘤是儿童时期常见的良性骨肿瘤，多发生于四肢手足骨及关节[3-5]。通常位于干骺端的一侧骨皮质，向骨表面生长，又称为外生骨疣，可单发或多发，多发者可影响骨骺发育，并可导致肢体畸形。骨软骨瘤一般随骨骺板闭合而停止生长，而多发性骨软骨瘤存在2%的恶变率[6]，可转变为骨肉瘤、软骨肉瘤或纤维肉瘤等[7]。

多发性骨软骨瘤的发病机制不明确，大多数具有遗传倾向，为常染色体显性遗传，也有部分患儿未能找到遗传背景。对多发性骨软骨瘤患儿进行基因筛查发现，大多数患儿存在EXT1、EXT2突变。EXT1位于8号染色体[8]，EXT2位于11号染色体[9]。有研究应用全外显子测定多发性骨软骨瘤的7个家系发现，EXT1、EXT2基因突变，并且发现EXT1上C.996delT、C.823-824 delAA，EXT2上C.1171C基因突变[10]。对遗传性多发性骨软骨瘤家系的EXT1、EXT2编码区测序未发现基因突变，进行二代全基因测序发现，4-羟基-2-酮戊二酸醛缩酶基因-1存在基因突变，4-羟基-2-酮戊二酸醛缩酶基因-1可能是多发性骨软骨瘤的致病基因，且该基因突变导致多发性骨软骨瘤生长速度快，瘤体较大，且更易恶变[11]。故多发性骨软骨瘤主要依靠基因治疗[12]。

部分再生障碍性贫血患者相关的基因突变位于8号染色体上，且8号染色体上存在与多发性骨软骨瘤相关的基因突变。本例患儿再生障碍性贫血合并多发性骨软骨瘤可能是8号染色体上的某种基因突变所致。也许本例患儿应继续进行全景基因检测，尤其是8号染色体的基因检测，寻找这两种疾病的内在联系。这两种疾病可能是肿瘤综合征的特殊表现形式，未来是否会发生其他肿瘤性疾病需进行密切观察及随访。

对重型再生障碍性贫血需尽快进行造血干细胞移植，且本例患儿口服环孢素A治疗无效，长期依赖输血，病情较重，目前，本例患儿需积极进行造血干细胞移植。本例患儿虽然未发现与骨髓衰竭性疾病相关的基因突变，但存在STXBP2突变，该突变基因与家族性噬血细胞综合征相关，对存在家族性噬血基因的噬血细胞综合征患者，相关指南推荐进行异基因造血干细胞移植治疗[13]。本例患儿目前患有重型再生障碍性贫血合并多发性骨软骨瘤，且存在家族性噬血细胞综合征的相关基因，有发生噬血细胞综合征的高风险，故对本例患儿进行异基因造血干细胞移植治疗是最佳治疗手段。