哮喘治疗临床研究进展

王世安 刘冬艳

摘要：哮喘是一种常见的呼吸系统疾病，也称为支气管哮喘。该病可产生多种不良症状，对患者生活质量造成较大影响。支气管哮喘以药物治疗为主，常用包括生物制剂、吸入制剂、花生四烯酸阻断剂、免疫调节药物。此外，还可采取支气管热成形技术等非药物治疗手段，以及中医药物和非药物治疗。不同治疗手段在方法、效果方面都有所差异，因此，本文对哮喘治疗的各种方法进行了研究。

关键词：哮喘；药物治疗；非药物治疗；研究进展

哮喘是支气管哮喘的简称，是由于多细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症特异性疾病。慢性炎症反应和气道高反应性有关，一般为多变、广泛的呼气气流受限，具有可逆性。患者发病后容易出现咳嗽、胸闷、气促、喘息等症状，可反复发作，症状程度随着时间改变。一般在清晨、夜间容易发作和加重，经过休息或治疗后可逐漸缓解。对哮喘病的治疗不能忽视，如果治疗不及时，病程不断进展，可能引发气道重塑、气道不可逆性缩窄等情况，对患者身体健康造成更大的损害。主要对哮喘的临床治疗方法进行综述。

1生物制剂

奥马珠单抗是当前最为常见的生物制剂，也是目前唯一允许在临床治疗当中应用的重组人源化IgG1-κ单克隆抗体，商品名为索雷尔注射剂。该药物能够将IgE和嗜碱性粒细胞、肥大细胞中特异性受体之间的结合进行阻断，进而发挥作用[1]。奥马珠单抗可使过敏性哮喘症状得到缓解，避免病情继续恶化。奥马珠单抗治疗不良反应较少，但有可能发生心血管风险，需加以注意。

哮喘病属于气道慢性炎症疾病，有多种细胞因子及炎症细胞参与。在哮喘的发生发展过程中，TNF-α、IL-4、IL-5、IL-13等都产生了重要的影响。很多生物制剂都是根据不同细胞因子进行研究，但是总体效果并不理想。早期一项小样本临床试验发现，水溶性TNF-α受体阻滞剂依那西普的疗效比较好，但是经过长期大样本临床试验研究显示，依那西普、戈利木单抗等药物治疗效果均不理想[2]。如果将两种药物同时使用可能导致恶性肿瘤、严重全身感染。因此，对此类药物还需要进一步研究。

临床试验研究证实，对具有反复发作哮喘病史且合并嗜酸性粒细胞浸润的患者应用美泊利单抗治疗，可有效减少哮喘发作次数，缓解疾病恶化程度[3]。部分口服糖皮质激素依赖的哮喘病患者给药后，激素使用量得到了明显缓解。当前对美泊利单抗Ⅲ期临床试验也取得了较大的进展。不过，该药在临床实践当中的适用范围比较小，仅仅对存在持续性痰嗜酸粒细胞增多，或吸入和口服皮质类固醇治疗的患者能发挥作用，临床实践的相关性和具体价值仍不明确。

关于IL-4、IL-13的单克隆抗体临床试验研究也取得了一定的成果，这两种细胞因子主要通过和受体复杂反应发挥作用。通过联合使用IMA-638，可以阻断IL-13结合IL-4受体，缓解变应原诱导支气管收缩。匹曲白滞素是IL-4受体拮抗剂，也属于重组蛋白，能够与IL-4Rα相结合，使过敏原引起延迟响应及其他相关不良事件减少，也可以制成吸入制剂使用[4]。在严重哮喘中，IL-4、IL-13受体阻滞剂能够发挥重要作用。此外，达利珠单抗作为人源化单克隆抗体在哮喘治疗中也有一定的作用。该药能够与高亲和性IL-2R的CD25亚基特异性结合，对IL-2结合及T细胞活化进行抑制。对严重哮喘患者使用达利珠单抗可促进肺功能改善，控制哮喘进程。

2新型长效吸入制剂

目前，国外市场上已经有多种长效吸入性β2受体激动剂投入使用，如茚达特罗等药物，在慢性阻塞性肺疾病患者的治疗中已经发挥了较好的作用[5]。该药吸入使用，每日1次，十分方便简单，患者依从性较高。此外，还有阿地溴铵等吸入性长效M受体阻滞剂，在合并气道阻滞的严重哮喘患者中使用能发挥较好的效果。相关研究显示，阿地溴铵可对人体气道中M受体进行高选择性有效拮抗，同时能够在M3受体中保持较长的滞留时间，在M2受体中保持较短的滞留时间，因而能够发挥出持久性的支气管扩张效应[6]。

该药与异丙托溴铵、噻托溴铵等其常见的M受体拮抗剂有所差异，在人体血浆中能够快速水解，形成两种主要非活性代谢物，血药浓度较低，半衰期较短，不太可能引起严重的全身性不良反应，具有较好的耐受性和安全性[7]。体外研究表明，该药具有和异丙托溴铵、噻托溴铵相似的抗胆碱能活性，可以达到更快的起效时间，保持更长的持续时间，约为24 h左右。有临床研究显示，该药物可利用新型Genuair多剂量干粉吸入器的方式用药。

3花生四烯酸途径阻断剂

在急性哮喘发作的过程中，半胱氨酰白三烯是一种发挥了重要作用的炎症介质，该物质是气道炎症细胞的细胞膜上花生四烯酸经5-脂氧合酶（5-LO）、5-脂氧合酶激活蛋白（FLAP）催化代谢得到的产物。GSK-2190915等花生四烯酸途径抑制剂能够对FLAP、5-LO、半胱氨酰白三烯等物质的产生进行抑制，同时对白三烯B4（LTB4）的形成也能发挥预防的效果，对嗜中性粒细胞性哮喘可发挥良好的治疗效果[8]。

肥大细胞等炎症介质可释放出前列腺素D2（PGD2），在严重哮喘病患者当中，支气管肺泡灌洗液中可见明显的PGD2水平上升。PGD2能将CRTH2受体激活，是化学引诱物受体和同源分子在Th2细胞中的表达，能够引发炎症反应。因此，在哮喘病的治疗当中，正在研究和使用多作用CRTH2受体拮抗剂药物，能够使哮喘病的治疗效果得到增强[9]。

4免疫调节药物

很多免疫调节药物都可用于哮喘的治疗。例如，磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制剂能够发挥免疫调节的功能，在炎性细胞潜在相关性严重哮喘的治疗中比较适用。对严重哮喘患者，可以使用大剂量PDE-4抑制剂治疗，但有可能增加胃肠道不良反应，使临床应用受限。此外，可以使用吸入用PDE-4抑制剂，能使治疗指数得到改善。p38线粒体活化蛋白激酶（MAPK）等蛋白激酶和参与促炎性细胞因子的细胞信号传导的其他酪氨酸激酶抑制剂，在严重哮喘患者治疗中具有较好的效果[10]。例如，c-Kit受体酪氨酸激酶抑制剂马赛替尼，经过多期临床试验已经证明了其有效性。有研究对严重哮喘致敏真菌患者使用抗真菌药物伊曲康唑治疗，32周后可以使患者的AQLQ分数明显改善。不过，如果患者长时间使用伊曲康唑、肾上腺抑制药物，同时使用糖皮质激素吸入治疗，会大大增加真菌感染的可能性。

动物实验显示，对中性粒细胞浸润和嗜酸性粒细胞浸润的模型标本使用过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）激动剂，能够在动物标本肺部发挥抗炎作用。罗格列酮为一种常见的PPAR-γ激动剂，可促进支气管有效扩张。此外，很多他汀类药物也能发挥多效抗炎的效果，在哮喘病治疗中也可能起到一定的作用。例如，使用他汀类药物对轻中度哮喘患者进行短期治疗，虽然不能明显减轻症状和改善肺功能，但是可以使患者AQLQ分数提升。还有研究显示，在中重度哮喘患者中使用内皮素受体拮抗剂西他生坦也能发挥一定的效果。

5支气管热成形技术

支气管热成形技术是一种非药物治疗哮喘的技术方法，在哮喘病的治疗中也逐渐得到了广泛应用。该技术在重症哮喘病患者经药物治疗后效果不佳的情况下比较常用。支气管热成形技术能够缓解和改善严重哮喘病患者早高峰呼气流。

此外，该治疗方法产生的不良反应较少，持续时间比较短，因此治疗收益比治疗风险更大。在一项安全随访研究中也证明了该治疗技术的安全性比较理想。研究对象在1年初始评估之后继续参加3年安全性研究，选择不良事件、肺活量数据等为评估指标。分别对治疗组的患者和对照组的患者进行了5年及3年的长期随访。结果显示，治疗组患者发生不良事件的速率比较稳定，在第2年、第3年、第4年、第5年时，住院或急诊室就诊呼吸道症状与第1年相比并无明显增加。在FEV1、FVC等呼吸功能指标方面，治疗组患者在5年中也没有发生明显的减退，结果与对照组相似。目前，支气管热成形技术主要是应用于18岁以上的成年患者中，对使用吸入性糖皮质激素、长效β2受体激动剂等药物治疗效果不理想的重度持续哮喘患者均可利用该技术进行治疗。Alair系统生产商Asthmatx也配合FDA机构发布了关于该技术治疗患者的选择、操作程序、管理指南。但支气管热成形技术的操作时间比较长，过程十分复杂，对支气管镜检查师和治疗团队的经验要求比较高。

6中医治疗

中医将哮喘分为冷哮、热哮两类。对冷哮患者主要遵循化痰平喘、宣肺散寒的治疗原则，如麻黄附子细辛汤化裁、温补固元汤、咳喘六味合剂等，可以使患者症状减轻，改善肺功能。对热哮主要遵循化痰定喘、清热宣肺的治疗原则，如止哮定喘汤、越婢加半夏汤、徐氏珍珠定喘方、丹龙口服液联合西药、热哮宁汤等，能使患者症状减轻，改善肺功能。此外，在哮喘病缓解期也可采用中药治疗，如补肺颗粒、金龙固本补肺健脾合剂、益肾固本膏方、固本汤等，可以巩固疗效，减少复发。

很多中医非药物治疗方法对哮喘也有一定的疗效。例如：针灸能够使患者神经内分泌功能、免疫功能、通气功能、气道炎症反应等得到改善果；穴位贴敷治疗基于中医经络学说，在腧穴贴敷相应的药物发挥刺激作用，促进脏腑功能调节，可与冬病夏治原则相结合，提高哮喘治疗效果；艾灸能够发挥温肺化痰、温阳通经的效果，与膏肓穴、定喘穴、肺俞穴等肺病要穴配合治疗哮喘效果显著。此外，还可采取其他穴位治疗方法，如穴位埋线、穴位注射药物、穴位注射人体自身血液等。

综上所述，哮喘病对患者身体健康及生活质量影响较大，患者需及时接受规范化的治疗，目前常用的治疗方法包括药物治疗、非药物治疗、中医药治疗等，均能够取得较为理想的效果。

参考文献

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