干燥综合征的肺部恶性肿瘤风险：来自荟萃分析的证据

潘开放，冯 宇，马海涛

（苏州大学附属第一医院胸外科，江苏 苏州 215006）

干燥综合征（Sjogren syndrome, SS）是一种可累及全身多个器官的自身免疫性疾病，其以泪腺和唾液腺功能障碍导致的眼、口干燥为特征[1]。1978年Kassan等[2]首次揭示SS与淋巴系统恶性肿瘤的发生有显著的相关性，最近的一些meta分析[3]展示了SS与肺部恶性肿瘤之间的联系，但所纳入的研究数量太少（3 项），因而两者之间的关联还有待进一步研究。自2018年后，更多的队列研究[4-7]揭示了SS的肺部恶性肿瘤风险。为了更好地评估SS患者罹患肺部恶性肿瘤的风险，本文对相关的研究数据进行了荟萃分析，从而为SS患者早期预防肺部恶性肿瘤提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 以下列词汇组合检索PubMed及Web of Science中的英语文章（更新至2022年02月）：sicca syndrome、jogren's syndrome、sjogren syndrome、sicca syndrome、primary Sjogren's syndrome、Sjogren's syndrome、primal sicca syndrome、SjogreniSyhdrhue、Sjogren's syndrome和lung tumor、lung cancer、lung carcinoma、pulmonary tumors。

1.2 文献纳入及数据提取 符合以下标准的研究被纳入：(1)队列研究；(2)SS作为暴露因素之一；(3)肺部恶性肿瘤作为结局事件；(4)存在相对危险度（RR）或比值比（OR）及标准化发生率（SIR），或能够根据研究数据计算出相关效应量，如果不能计算出相关效应量，则排除这些研究。同时提取的数据包括作者、发表日期、研究人群的特征（包括性别、年龄、SS诊断标准、国家、平均随访年数和变量的调整等）。

1.3 质量评估方法及结果 参考队列研究的NOS评价标准进行设计[8]，总分为0～6 分，其中6 分反映了最高的质量。(1)参与者（2 分）：a.参与者的来源和选择方法；b.确切的诊断标准；(2)描述性数据：描述参与者的特征、暴露和潜在混杂因素及随访时间；(3)结局资料：研究结局符合公认的临床标准；(4)统计分析（2 分）：a.在统计分析中存在年龄、性别的调整；b.任何其他相关变量调整，例如时间、种族、吸烟和免疫治疗等。

质量评估结果见表1。分数范围4～6 分，其中，6 篇文章达到了质量评估工具的5 分标准，反映了高质量研究。所有研究中参与者有相应的选择标准，并有确切的癌症结局。

表1 纳入研究的质量评估

1.4 统计学处理 所有的数据均采用Review manager 5.4进行分析，将SS患者与对照组人群进行比较，根据异质性检验的结果，采用随机效应或者固定效应模型来计算RR及95%CI。其中，研究的异质性主要通过I2统计量进行评估，分为低（≤25%），中等（＞25%且≤50%）或高（＞50%），同时根据I2结果决定采用随机效应或者固定效应模型，若I2＞25%，则需进一步探讨异质性的来源。采用同样的方法对性别及地区的亚组进行数据分析。在荟萃分析中，通过建立森林图来计算RR及其95%CI。

2 结果

荟萃分析的流程图如图1所示，搜索出了582 篇文章，排除重复文章及阅读标题后，共选择17 篇文章进行全文的详细阅读，并对其参考文献进行审查，从其参考文献中纳入3 篇研究，最终有7 篇研究符合标准并纳入分析[4-7,9-11]。纳入研究的主要特征如表2所示。2006年—2020年，31 865 例SS患者中有169 例罹患肺部恶性肿瘤，平均随访时间为3.06～8.49 年。其中2 项研究在欧洲国家进行[9,11]，4 项在亚洲国家进行[4-5,7,10]。3 项研究涉及男性[5,10-11]，4 项研究涉及女性[5-6,10-11]。

图1 检索流程图

表2 纳入研究的人群特征

2.1 总人群中SS的肺部恶性肿瘤风险 如图2所示，结果表明在统计学上SS患者的肺部恶性肿瘤风险显著增加（RR为1.49；95%CI1.17～1.89；P＝0.001）。在将未区分原发及继发性SS患者的研究（Wang等）排除后，可得出原发性SS患者的肺部恶性肿瘤风险也增加（如图3，RR为1.49；95%CI1.17～1.89；P＝0.001）的结论。并且当删除任何一项研究时，相应的RR没有明显改变（数据未显示），统计上相似的结果表明了荟萃分析的稳定性。

2.2 地区及性别的亚组分析 在这些研究中，按地区可分为亚洲及欧美；按性别可分为男性及女性。其中，4 项研究涉及亚洲患者, 2 项研究涉及欧美患者，3 项研究涉及男性，4 项研究涉及女性。通过计算得出相关风险估计值及其95%CI以评估各亚组中SS患者罹患肺部恶性肿瘤的风险，结果表明，亚洲SS患者罹患肺部恶性肿瘤的风险增加，其RR为1.48（95%CI1.16～1.89；P＝0.002），而在欧美及性别亚组分析中无法得出SS患者的肺部恶性肿瘤风险（如图4、图5、图6、图7所示）。

3 讨论

图2 SS患者罹患肺部恶性肿瘤风险评估

图3 原发性SS患者罹患肺部恶性肿瘤风险评估

图4 亚洲SS患者罹患肺部恶性肿瘤风险评估

图5 欧美SS患者罹患肺部恶性肿瘤风险评估

图6 男性SS患者罹患肺部恶性肿瘤风险评估

图7 女性SS患者罹患肺部恶性肿瘤风险评估

SS是一种慢性自身免疫性疾病，其具体的发病机制并不清楚，自身反应性B淋巴细胞的异常出现导致自身抗体的产生和免疫复合物的形成在SS的发展中可能是至关重要的[1]。在与恶性肿瘤关系的研究中，SS患者罹患非霍奇金淋巴瘤和一些实体肿瘤如甲状腺癌的风险增加已被证实[12]，此次荟萃分析表明，SS与罹患肺部恶性肿瘤的风险增加相关，其更易罹患肺部恶性肿瘤可能有以下原因：(1)B淋巴细胞增生与肺免疫球蛋白沉积。在SS患者中，易出现淀粉样变性、肺动脉高压等肺部病变[13]，一些研究[14-16]显示肺淀粉样变大部分是恶性的，而B淋巴细胞增生与肺免疫球蛋白沉积是自身免疫性疾病中肺淀粉样变的主要病因。因此，B淋巴细胞增生与肺免疫球蛋白沉积可能是导致SS患者易罹患肺部恶性肿瘤的原因之一；(2)AIM2的表达增加。在原发性SS患者中AIM2的表达增加，研究[17]表明高水平的AIM2表达易导致非小细胞肺癌的产生；(3)研究[18]揭示SS病情进展迅速者治疗使用的免疫抑制剂如环磷酰胺的代谢产物具有肺毒性，这也可能是SS患者罹患肺部恶性肿瘤的原因之一。

虽然此次荟萃分析证实SS罹患肺部恶性肿瘤的风险增加，并且这种关联能够在亚洲人群中得到证实。但有以下问题值得关注：第一，研究数据较少。亚洲以外地区、男女性别亚组分析中的研究数量太少，无法得出亚组中两者之间的关系，因此有关研究需要进一步进行。第二，研究中可能有原发性和继发性SS的混合人群（如Wang等的研究）。继发性SS易出现在另一种自身免疫性疾病之后，特别是系统性红斑狼疮（15%～36%）、类风湿性关节炎（20%～32%）和局限性或进行性系统性硬化症（11%～24%）[19]，而在继发性SS患者中原发性的自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等会对肺部恶性肿瘤的发生情况产生影响[20]。第三，一些研究[21-24]未能提供SS患者肺部恶性肿瘤发生情况、RR或OR，这些研究并没有被纳入荟萃分析。排除这些研究可能会降低荟萃分析的信服力，但不太可能使研究结果产生偏差。第四，一些研究[4-7,9-10]未能控制吸烟史、种族、饮酒等变量。相关证据[25]表明吸烟是系统性红斑狼疮的特异性危险因素，但对于SS患者而言，吸烟者患SS的可能性较不吸烟者低[26]，由此推测SS患者中吸烟者较对照组减少，而吸烟是罹患肺部恶性肿瘤的独立危险因素，因此，与对照组相比SS患者中吸烟者较少这一事实显然会对结果造成影响，但纳入的文章中大部分研究并未对此变量做出调整。第五，无法确定SS患者使用免疫抑制剂的种类及剂量。免疫抑制剂在SS患者的治疗方面发挥着重要的作用，但某些免疫抑制剂如环磷酰胺的代谢产物具有肺毒性[18]，由于无法确定每个SS患者使用免疫抑制剂的种类及剂量，也就无法排除免疫抑制剂的使用对荟萃分析的结果产生的影响。

总之，这项荟萃分析表明，SS患者罹患肺部恶性肿瘤的风险增加，但由于各种缺陷，无法确切地得出相关亚组中SS患者的肺部恶性肿瘤风险，因此，基于年龄、性别及地区等的亚组研究需要进一步获得更多的临床数据。通过此研究，临床医生应密切关注SS患者发生肺部恶性肿瘤的可能性，在某些的情况下，胸部高分辨CT扫描、肺功能、支气管肺泡灌洗与病理检查等对明确SS患者是否存在肺部病变具有意义[27]，肿瘤生物标记物如人附睾蛋白4（HE4）在评估SS患者的肺部受累情况中同样具有诊断价值[28]。